一种手性合成高纯度盐酸左旋咪唑的制备方法与流程

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种手性合成高纯度盐酸左旋咪唑的制备方法。

背景技术：

1、盐酸左旋咪唑(levamisole hydrochloride)，cas：16595-80-5，化学名：(s)-6-苯基-2,3,5,6-四氢-咪唑[2,1-b]噻唑单盐酸盐，可用于治疗蛔虫、钩虫、蛲虫和粪类圆线虫感染。盐酸左旋咪唑是盐酸四咪唑的左旋体，其活性为盐酸四咪唑(消旋体)的1-2倍，且毒副作用更低。此外盐酸左旋咪唑还有免疫调节和免疫兴奋功能。

2、中国医药工业杂志，1994,25(8):342.报道盐酸左旋咪唑的制备方法为：以盐酸四咪唑为原料，中和得到四咪唑，通过使用手性酸拆分剂(如n-对甲苯磺酰-l-(+)-谷氨酸单钠盐)将左旋咪唑(四咪唑的左旋体)分离出来，然后与盐酸成盐得到盐酸左旋咪唑。该方法同时得到副产品右旋咪唑，右旋咪唑经过强碱条件消旋为四咪唑后，重新进入拆分工序制备盐酸左旋咪唑。该工艺用到价格较高的手性酸拆分剂，工序冗长，收率较低。

3、山东医药工业,1996,15(2):1-35.报道了消旋体盐酸四咪唑的合成方法，具体路线如下：

4、

5、该路线以氧化苯乙烯为起始物料，经六步反应，以55％总收率制备盐酸四咪唑。起始物料氧化苯乙烯有强烈的刺激性气味，使用该路线会有环境保护和劳动保护方面的问题。总之，使用氧化苯乙烯合成盐酸四咪唑，盐酸四咪唑拆分制备盐酸左旋咪唑的方法存在不利于环保和劳动保护、工序冗长、三废产生量大、产品成本较高的缺点。

6、鉴于此，科学家们一直探索盐酸左旋咪唑手性合成方法，目前报道的如下有4种：

7、1)采用手性二胺的合成方法

8、1967年raeymaekeras等采用手性二胺为原料完成了左旋咪唑的合成，并确定了其绝对构型，但无收率数据等报道(tetrahedron lett.1967,1467-1670)

9、

10、2011年，等采用手性高价碘试剂催化的烯烃的不对称双胺基化反应合成了手性二胺，并通过raeymaekeras等建立的方法完成了左旋咪唑的合成。整个合成步骤包括8步，总收率为21.6％(angew.chem.int.ed.2011,50,9478)。

11、缺点是该方法成本较高，很难适应规模化生产。

12、

13、2)α-胺基酮的不对称催化氢化合成方法

14、1989年，achiwa等发展了通过α-胺基酮的不对称催化氢化合成手性胺基醇的方法来完成了左旋咪唑的合成(chem.pharm.bull.1995,43,738)。他们以溴代苯乙酮为原料，经胺基取代反应得到相应的胺基酮，随后经铑催化(催化剂的用量为0.1mol％)不对称催化氢化以96％的收率和90％ee的对映选择性得到相应的手性胺基醇。所得胺基醇经与kscn反应，随后在氯化亚砜存在的反应条件下关环得到左旋咪唑。合成步骤为4步，总收率为29％。明显优于采用手性二胺的合成路线。

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16、3)乙酰化-氰基取代苯乙醇酯酶水解水解的合成方法

17、2005年，kamal等报道了乙酰化-氰基苯乙醇经ps-c或ps-d乙酰水解酯酶动力学拆分所得(r)-β-氰基苯乙醇为原料合成左旋咪唑的方法(bioorg.med.chem.lett.2005,15,613-615.)。整个合成路线包括8步反应，总收率为19％。

18、

19、4)采用l-扁桃酸的合成方法

20、cn114315866 b报道了采用l-扁桃酸作为起始反应物，经酯化、胺解、还原、氯代、缩合、环合、成盐等步骤合成盐酸左旋咪唑。该路线起始原料l-扁桃酸价格昂贵，生产成本较高，无法实现产业化。

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22、以上这四种不对称合成方法均未用于左旋咪唑的规模化合成。特别是在最后一步，(s)-羟基物经氯化亚砜氯化、环合时，立体结构发生2次翻转，容易产生消旋化异构体，导致产物中有20％左右的右旋体，无法满足盐酸左旋咪唑光学纯度的要求。

23、因此，有待开发一种不需要拆分，合成路线简短，反应条件温和，操作简便，不易消旋化，适合工业化生产的高纯度盐酸左旋咪唑手性合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种不需要拆分，合成路线简短，反应条件温和，操作简便，不易消旋化，适合工业化生产的高纯度盐酸左旋咪唑的手性合成方法，具体技术方案如下：

2、一种手性合成高纯度盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于，经由下述化学反应方程式制备：

3、

4、上述反应方程式具体制备步骤如下：

5、(1)缩合：按照一定比例加入(r)-环氧苯乙烷和2-氨基噻唑啉，再加入催化剂，升温，保温反应，降温，抽滤，得到(r)-羟基物；

6、(2)环合：在溶剂a中，按照一定比例加入(r)-羟基物和缚酸剂，降温，再加入活化剂，保温反应，淬灭，分层，浓缩溶剂得到左旋咪唑；

7、(3)成盐：在溶剂b中，按照一定比例加入左旋咪唑和活性炭，升温，保温反应，压滤，滤液中加入盐酸或氯化氢气体，降温结晶，抽滤，干燥，得到盐酸左旋咪唑。

8、反应步骤(1)中，所述的(r)-环氧苯乙烷用量与2-氨基噻唑啉投料摩尔比为1.5-8：1；所述的催化剂为质子酸三氟乙酸、乙酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、高氯酸、磷酸、硝酸、硫酸中的至少一种，用量与2-氨基噻唑啉的投料摩尔比为0.01-0.5：1；所述的保温温度为40-60℃，保温时间为4-10小时；所述的降温终温为10-30℃。

9、反应步骤(2)中，所述的溶剂a为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的至少一种，用量为(r)-羟基物重量的5-30倍；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、四丁基氢氧化铵、n-甲基吗啉中的至少一种，用量与(r)-羟基物的投料摩尔比为0.1-1：1；所述的活化剂为对甲苯磺酰氯，甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、丁基磺酰氯、烯丙基磺酰氯中的至少一种，用量与(r)-羟基物投料摩尔比为0.1-0.8：1；所述的降温温度为-20℃-5℃；所述的保温温度为-5℃-10℃，保温时间为2-8小时；所述的淬灭剂为饱和碳酸氢钠溶液，用量为(r)-羟基物重量的2-6倍。

10、反应步骤(3)中，所述的溶剂b为水、甲醇、乙醇、丙酮、丁酮中的至少一种，用量为左旋咪唑重量的1-5倍；所述的活性炭用量为左旋咪唑重量的1％-5％；所述的盐酸或氯化氢气体用量与左旋咪唑投料摩尔比为1.0-1.8：1；所述的保温温度为50℃-80℃，保温时间为0.5-3小时；所述的结晶温度为0℃-20℃。

11、本发明的另一个目的是在以(r)-环氧苯乙烷为起始原料合成盐酸左旋咪唑的不同制备环节，通过检测和控制手性原料及手性中间体的含量，从而得到盐酸左旋咪唑纯度按重量计高于99.0％，其中盐酸右旋咪唑含量低于1.0％，该方法包含下述步骤：

12、(1)通过液相色谱和手性柱a检测起始原料(r)-环氧苯乙烷的光学异构体含量，控制(r)-环氧苯乙烷中(s)-环氧苯乙烷含量在0-2.0％w/w；

13、(2)通过液相色谱和手性柱b检测中间体(r)-羟基物的光学异构体含量，控制(r)-羟基物中(s)-羟基物含量在0-1.5％w/w；

14、(3)通过液相色谱和手性柱b检测中间体左旋咪唑的光学异构体含量，控制左旋咪唑中右旋咪唑含量在0-1.0％w/w；

15、(4)通过液相色谱和手性柱b检测成品盐酸左旋咪唑的光学异构体含量，控制盐酸左旋咪唑中右旋咪唑含量在0-1.0％w/w。

16、其中，步骤(1)中，所述的手性柱a为flm chiral nd(2)-rh、chiral ny(2)-rh、chiral ns(2)-rh、chiral nz(2)-rh、chiral nx(2)-rh、chiral nq(2)-rh、if、ig、ultimate cellu-j、ia、id中的任意一种。

17、步骤(2)中，所述的手性柱b为chiral mg(2)、ic、ij、ik、chiral mz(2)、chiralgel ch/ch-r、chiralgelbh/bh-r、im、ox-h、od-h、chiral mb(2)、chiral mc(2)、chiral md(2)、chiral mj(2)、ultimate cellu-dr、chiralmx(2)、chiral mf(2)、ultimate cellu-j、astec cellulose dmp中的任意一种。

18、通过实施以上不同制备环节质量控制的关键技术，可以制得高光学纯度的盐酸左旋咪唑。

19、本发明的有益效果在于：

20、1)本发明采用(r)-环氧苯乙烷作为起始原料，通过手性合成方法，避免了拆分和右旋体消旋化工序，缩短了合成路线。

21、2)本发明提供的制备方法，不用氯化亚砜氯化，改用活化剂，环合时只经过1次立体结构翻转，降低了环合过程中消旋化的产生。

22、3)本发明还提供了手性合成全过程起始原料、中间体、成品光学异构体控制技术，通过对起始原料、中间体中杂质及光学异构体的精确控制，大大地降低了成本，提高了产品的质量。

23、4)本发明提供的制备方法操作简便，适合工业化生产，光学纯度可达到99.0％以上，单杂均小于0.1％。