将聚合物涂层施加到含蛋白质的生物材料的工艺的制作方法

本发明涉及根据权利要求1所述的将聚合物涂层施加到含蛋白质的生物材料的工艺、根据权利要求13所述的通过这种工艺生产的材料以及这种材料的用途。

背景技术：

1、异种材料，特别是心包，在植入物技术中非常重要，例如在心包闭合手术中，在心脏缺陷中，作为血管替代物，用于覆膜支架系统以及在主动脉瓣植入物的制造中。这种异种材料既适用于通过开放手术植入的心脏瓣膜，也适用于通过导管植入的心脏瓣膜(经动脉瓣膜置换术(tavr))。

2、通过使用稳定剂(例如甘油和/或聚乙二醇(peg))，特别是基于心包的心脏瓣膜植入物是可获得的，其可以被干燥用于储存。

3、药物在聚合物基质中的固定化对异种材料具有挑战性。

4、心包表现出突出的生物相容性和机械性能，特别是由于心包中胶原蛋白和弹性蛋白纤维的组合。然而，心包和其他含蛋白质或基于蛋白质的材料易受破坏这些材料的结构性能的变性工艺的影响。当这种材料用作植入物时，这是特别相关的。这是因为植入物的表面在生物体对该异物的反应中起主要作用。这特别包括排斥反应、血栓形成、钙化倾向、纤维化反应、细胞定植(特别是内皮化)和对感染的易感性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种用于改善生物材料如心包的性质的方法，特别是关于这些材料的生物相容性。本发明的另一个目的是提供相应的材料并指出这种材料的可能用途。

2、该任务通过具有权利要求1的特征的方法解决。这种方法用于将聚合物涂层施加到含蛋白质的生物材料。该方法的特征在于下面解释的步骤。

3、首先，提供已从生物体分离或人工生产的含蛋白质的生物材料。分离或生产的步骤不涵盖在本技术要求保护的范围内。相反，目前要求保护的工艺是在人或动物体外进行的纯体外工艺。含蛋白质的生物材料具有固体聚集状态，即它是固体材料，因此区别于液体材料如体液。

4、在进一步的工艺步骤中，将聚合物涂层沉积在含蛋白质的生物材料的表面上。这通过等离子体增强化学气相沉积(pecvd)或等离子体辅助化学气相沉积(pacvd)来完成。聚合物涂层在沉积工艺中共价键合到含蛋白质的生物材料的表面。因此，该工艺产生在其表面上具有共价键合的聚合物涂层的生物复合材料。

5、通过这种聚合物涂层，实现了含蛋白质的生物材料的性质(即生物材料性质)的改善。当含蛋白质的生物材料用作植入物时，这些改善的生物材料性质特别有效。特别地，与未涂覆的含蛋白质的生物材料相比，生物材料性质的改善涉及涂覆的含蛋白质的生物材料的钙化、炎性潜力、植入物-组织相互作用、同质性、生物相容性、细胞定殖和/或流体机械性质。此外，聚合物涂层可以用作另一涂层的磨损保护和/或粘合促进剂层。此外，聚合物涂层可以用作后续化学官能化的基础，从而能够简化含蛋白质的生物材料的官能化。在所有这些中，通过真空技术所需的适当预处理，保留了含蛋白质的生物材料的特征结构。此外，不对固有的材料特性产生影响，特别是关于含蛋白质的生物材料的机械行为。

6、因此，本技术中要求保护的方法提供了一种修饰含蛋白质的生物材料(例如心包)的表面的手段，以这种方式避免了在随后植入材料期间与材料的不期望的反应，同时保留了材料的机械性能和基本特征表面结构。因此，通过本发明要求保护的方法，以有利的方式改变物理和特别是化学表面性质，而不是结构表面性质。

7、特别地，含蛋白质的生物材料是可植入材料，使得其可用于制备植入物(在其涂覆之前或之后)，该植入物随后可植入患者体内。

8、在一个工艺变型中，含蛋白质的生物材料不是源自其随后作为植入物植入的患者，而是来自另一生物体。换句话说，它是异种材料。在这方面，猪或牛来源的含蛋白质的生物材料特别适用于本方法。源自除随后植入材料作为植入物的人类患者之外的人类的材料也非常适合通过所要求保护的工艺进行涂覆。

9、在另一个工艺变型中，含蛋白质的生物材料是自体材料，即源自患者的材料，该材料随后以植入物形式植入到该患者中。通过使用自体材料避免了稍后植入异种材料时出现的许多困难。例如，预期不会对自体材料产生免疫反应。然而，通过本文要求保护的方法对自体材料进行表面精制可以很好地用于使含蛋白质的生物材料在其随后的植入部位更好地向内生长。此外，通过施加聚合物涂层可以实现含蛋白质的生物材料的机械性能的改善，这对于自体材料也是有利的。

10、在一个工艺变型中，聚合物涂层的聚合物在等离子体辅助化学气相沉积期间由至少一种单体产生。该至少一种单体选自由硅氧烷、官能化烯丙基化合物、丙烯酸酯、吡咯、噻吩、呋喃化合物、苯胺和环氧化物组成的组。所有这些单体化合物特别适合于通过自由基聚合聚合成聚合物，从而共价附接到含蛋白质的生物材料的表面。

11、根据一个工艺变型，聚合物在等离子体辅助化学气相沉积期间由至少一种硅氧烷形成。硅氧烷已被证明是用于在含蛋白质的生物材料上形成聚合物涂层的特别合适的化合物。在这方面，它们可以以特别有利的方式改变含蛋白质的生物材料的表面化学，并因此显著改善由聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料制成的植入物的质量。例如，根据迄今为止进行的体外测试，通过使用硅氧烷的聚合物涂层可以几乎消除含蛋白质的生物材料的不期望钙化的风险。因此，由这种聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料制成的植入物的使用寿命显著延长。

12、所述至少一种硅氧烷可包括或是六亚甲基二硅氧烷(hmdso)、2,6-二苯基六甲基环四硅氧烷、八甲基三硅氧烷、十甲基环戊硅氧烷、四甲基环四硅氧烷和/或八甲基环四硅氧烷。在一个工艺变型中，所述至少一种硅氧烷包括六亚甲基二硅氧烷(hmdso)，特别地，所述至少一种硅氧烷是hmdso。

13、根据一种工艺变型，聚合物涂层具有0.1nm至10μm、特别是1nm至1μm、特别是200nm至900nm、特别是300nm至800nm、特别是400nm至700nm、特别是500nm至600nm的层厚度。这种超薄聚合物涂层比可以通过例如浸涂、喷刷或电喷涂产生的涂层显著更薄。此外，根据本发明方法产生的聚合物涂层比上述涂覆方法的情况更均匀且更牢固地锚定在基底(即含蛋白质的生物材料)上。由于同时具有极小层厚度的聚合物涂层的共价键合，聚合物涂层遵循含蛋白质的生物材料表面的下层材料形貌。

14、根据一个工艺变型，聚合物涂层在含蛋白质的生物材料的表面上的沉积不是在该表面的整个区域中进行，而是仅在部分区域中进行。为此，例如，可以使用覆盖物或模板来实现聚合物涂层相对于含蛋白质的生物材料的表面的特定结构化。以这种方式，含蛋白质的生物材料的某些区域可以在其化学表面性质方面改变，而其他区域保持不变的形式。这可以简化聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料的后续处理(例如，当其固定到某些保持结构时)。同时，在那里的其他区域上的表面涂层改善了材料特性。

15、根据一种工艺变型，聚合物涂层不含金属。特别地，聚合物不包含钛、钽、镍、铌、镍钛诺、锆、铪、铱、金、铅、铂、银和/或铜。根据现有技术中描述的解决方案，这种金属用于生物材料的表面涂层。然而，这极大地改变了相应材料的结构表面性质。此外，金属涂层非常多孔且易碎，这意味着尽管有相应的金属涂层，但含蛋白质的生物材料的表面与其环境之间的直接接触仍然是可能的。因此，这种金属涂层不能防止在含蛋白质生物材料上的不利的环境影响。情况与根据本技术要求保护的方法施加到含蛋白质的生物材料的聚合物涂层完全不同。这可以完全防止含蛋白质的生物材料的原始表面与其环境之间的直接接触。硅，特别是硅氧烷或聚硅氧烷形式的硅，不是本公开含义内的金属。

16、根据一种工艺变型，聚合物涂层不具有无定形碳。

17、根据一种工艺变型，含蛋白质的生物材料包括胶原。因此，在该变体中，它是含胶原材料。含胶原材料是包含胶原的材料。胶原是人体中最丰富的蛋白质。含胶原材料，特别是含胶原组织，可以是例如结缔组织，例如软骨、骨、肌腱、韧带或皮肤。也可以使用内脏、角膜、血管、心脏瓣膜、肠或椎间盘的含胶原材料。优选地，含胶原组织可以是心包、心肌、结缔组织、肌腱、腹膜组织、胸膜、硬脑膜、粘膜(粘膜)或特勒粘膜下层，特别是胃肠道的粘膜下层(例如，小肠粘膜下层)。

18、含蛋白质的生物材料，特别是胶原材料，可以来源于人、猪、绵羊、山羊、马、鳄鱼、袋鼠、鸵鸟、猴子，优选灵长类动物、章鱼、兔或牛。

19、在一个工艺变型中，含蛋白质的生物材料是生物组织。心包是用于实施在此要求保护的方法的特别合适的生物组织。

20、根据一个工艺变型，在沉积聚合物涂层之前，将含蛋白质的生物材料干燥/进行干燥步骤(即，将提供的含蛋白质的生物材料的水含量降低至少50wt％，优选至少90wt％)。因此，含蛋白质的生物材料，特别是含胶原的组织，例如具有小于50wt％、特别是小于10wt％、更特别是小于7wt％的水含量的心包。沉积之前的干燥有效地防止了在等离子体辅助化学气相沉积(pacvd)期间含蛋白质的生物材料的损坏或破坏。由于这种气相沉积在减压(与大气压相比)下发生，当使用具有高水含量的材料时，当压力降低到工艺的操作压力时发生水的自发蒸发。这可能伴随有(不可逆的)材料损坏。通过预先干燥材料，可以有效地避免这种损坏。

21、根据一个工艺变型，在沉积聚合物涂层之前，用稳定剂稳定含蛋白质的生物材料。这种稳定化允许材料以特别温和的方式干燥。这也被称为稳定的干燥材料或稳定的干燥组织。下面使用含胶原的组织作为含蛋白质的生物材料的非限制性示例，更详细地解释含蛋白质的生物材料的这种稳定化干燥。

22、在含有胶原的组织中，在结构水、结合水和游离水之间进行区分。结构水，也称为紧密结合水，与胶原的三螺旋结构的稳定化有关。三螺旋和微纤丝之间的分子间水分子被称为结合水或接触水。在微纤丝和纤丝之间是游离的、未结合的水。当除去水时，胶原纤维失去其柔韧性。如果水的去除限于游离的、未结合的水，则该工艺是可逆的。然而，如果干燥工艺导致结合水分子的去除，则纤维网络被不可逆地损坏。水的缺乏引起组织构象的变化，其伴随着分子内和可能还有分子间氢键的增加。因此排除了纤维复合材料的完全再水合。胶原纤维的弹性特性丧失，并且组织变得易碎和脆弱。

23、为了实现组织的结构保持干燥，即稳定干燥，使用至少一种稳定剂，特别是吸湿性交换物质，其在除去水时稳定胶原结构。以这种方式，再水合使得可以恢复组织的初始状态。

24、合适的稳定剂是所有生物相容的和非挥发性的吸湿性交换物质，特别是具有大量羟基的亲水性烃，例如水溶性糖醇，如甘油、乙二醇或聚乙二醇。

25、吸湿性交换物质可以是例如甘油，或两种或更多种吸湿性交换物质的混合物，例如甘油和聚乙二醇(peg)(可能是具有不同分子量的peg)。吸湿性交换物质可以单独添加，例如一个接一个地添加，或者作为两种物质的混合物使用，例如溶解在聚乙二醇中的甘油。特别合适的是在第一稳定化步骤中的甘油、随后是第一peg稳定化(例如用peg200，即分子量为约200g/mol的peg)，随后是第二peg稳定化(例如用peg400，即分子量为约400g/mol的peg)的顺序。

26、两种或更多种吸湿性交换材料的第二种提及的变型还包括其中使用相同交换材料的实施例，例如聚乙二醇，但是以不同的形式，例如具有不同的分子量。

27、所有上述物质的特征在于它们的吸湿性、低毒性值和优异的水溶性。从环境中吸收和结合水分的能力为甘油和聚乙二醇以各种合适的混合比例实现含有胶原的组织的稳定化开辟了广泛的应用。

28、在特别合适的稳定步骤中，将至少一种包含甘油和/或聚乙二醇的溶液，例如水溶液加入织物中。在该步骤中，将这些溶液中的任一种或两种溶液以任何顺序和成分相继添加到组织中，作为第一和第二溶液，或两种溶液作为溶液混合物同时添加。当干燥组织时，例如用于组织的储存或运输，稳定工艺优选在干燥之前进行。

29、任选地，可以进行含有胶原的组织的去细胞化，例如，使用表面活性素和脱氧胆酸、dna酶、α-半乳糖苷酶处理等，以产生具有降低的免疫应答的含有胶原的组织。

30、作为非限制性示例，稳定工艺可以例如在去细胞化之后通过将含有胶原的组织浸入一系列的一种或多种甘油和/或聚乙二醇的稳定溶液中来进行，以用稳定剂充分饱和组织，并最终将稳定的组织引入随后的干燥工艺中。

31、在本文要求保护的方法中，在聚合物涂层和含蛋白质的生物材料的表面之间形成共价键。另一方面，如果材料表面完全由稳定剂如甘油或聚乙二醇形成，则聚合物涂层可以不与材料的表面共价键合，而是与这些稳定剂共价键合。当材料再水合时，聚合物涂层随后将与通过再水合冲出的稳定剂一起损失。另一方面，如果整个材料表面不完全由稳定剂形成，则仅再水合的动力学受到聚合物涂层的影响。因此，随后的聚合物涂层的数量和质量可以通过稳定干燥期间的适配的工艺控制来影响。

32、为了使含蛋白质的生物材料的表面尽可能接近用于聚合物涂覆，有用的是待涂覆的材料表面具有尽可能少的聚集稳定剂(如上所述，在干燥材料的工艺中使用这样的稳定剂)。在一种工艺变型中，仅用一种或两种低分子量稳定剂稳定材料。分子量小于200g/mol的甘油和/或peg是特别合适的。在该工艺变型中，稳定剂仅以比us10,390,946b2或wo2022/090419a1中描述的浓度显著更低的浓度使用。在下文中，作为含蛋白质的生物材料的示例，解释了用于从固定或天然组织开始稳定干燥含蛋白质的生物材料的示例性工艺控制。

33、首先，将组织在盐水溶液(例如，0.9％盐水溶液)中冲洗，同时温和搅拌。本实施例中提及的所有百分比浓度均指质量百分比(w/v)。

34、然后将组织在1％至5％，特别是3％的甘油溶液(优选在超纯水中)中冲洗5至60分钟，特别是10至50分钟，特别是20至40分钟，特别是15至30分钟，特别是15分钟，同时温和搅动。如果组织具有例如6cm×8cm的样品大小，则100ml体积的甘油溶液非常适合于该工艺步骤。

35、随后，将组织在2％至6％，特别是4％peg200溶液(再次在超纯水中)中冲洗5至60分钟，特别是10至50分钟，特别是20至40分钟，特别是15至30分钟，特别是15分钟，同时温和搅动。如果组织具有例如6cm×8cm的样品大小，则100ml体积的peg200溶液非常适合于该工艺步骤。

36、然后在气候室中通过在30℃至50℃、特别是35℃至40℃下将相对湿度从80％至100％、特别是90％至95％降低至5％至20％、特别是10％来干燥稳定的织物。

37、以这种方式稳定和干燥的组织可以被取出和储存。

38、如上所述，仅用一种稳定剂稳定是可能的。因此，如果需要，可以省略在甘油中冲洗组织或在peg200中冲洗组织。根据上述实施例使用的稳定剂的浓度比著作us10,390,946b2或wo 2022/090419 a1中描述的低一个数量级。结果，含蛋白质的生物材料的基质未被稳定剂填充，但仍然可用于随后的聚合物涂覆。

39、为了进一步增加稳定的干燥织物用于随后的聚合物涂覆的可及性，任选地可以通过用无水乙醇或无水甲醇短暂冲洗来除去存在于稳定的干燥织物表面上的稳定剂。代替这种冲洗，也可以用浸泡在无水乙醇或无水甲醇中的布擦拭材料样品。任何残留的乙醇或甲醇将非常快速地挥发。然后留下的是不含稳定剂的含蛋白质的生物材料的表面。然后可以以特别有利的方式进行通过pecvd在含蛋白质的生物材料的表面上沉积聚合物涂层。

40、在一个工艺变型中，仅局部地选择性地去除暴露在表面上的稳定剂。这使得可以仅在部分区域中为含蛋白质的生物材料提供聚合物涂层。因此，以这种方式可以实现聚合物涂层的结构化。

41、根据一个工艺变型，进行聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料的表面的完全包封，一方面是为了保护由聚合物涂层施加的官能团并保持其限定的化学和形态学性质，另一方面是为了保护含蛋白质的生物材料用于随后的储存和稳定化。这样的包封通过用稳定剂如分子量为约400g/mol的聚乙二醇(peg400)润湿聚合物涂覆的材料来实现。然后将如此润湿的材料在空气中或在气候室中干燥。这导致借助于聚合物涂层官能化的材料的完全包封。

42、根据一种工艺变型，旨在使聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料完全再水合，然后通过合适的干燥工艺干燥，例如us10,390,946b2或wo 2022/090419a1中所述的干燥工艺。下面更详细地解释这些工艺步骤。

43、首先，将聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料在盐水溶液(例如0.9％盐水溶液)中冲洗数次，同时温和搅拌。

44、然后将材料在20至40％、特别是30％的甘油溶液(特别是超纯水)中冲洗5至60分钟、特别是10至50分钟、特别是20至40分钟、特别是15至30分钟、特别是15分钟，同时温和搅拌。对于尺寸为约6cm×8cm的材料样品，100ml甘油溶液非常适合于此目的。

45、随后，将材料在30至50％，特别是40％peg200溶液(特别是超纯水)中冲洗5至60分钟，特别是10至50分钟，特别是20至40分钟，特别是15至30分钟，特别是15分钟，同时温和搅拌。对于给定的示例性样品大小，100ml peg200溶液也非常适合于此目的。

46、随后，将材料在30至50％，特别是40％的peg400溶液(特别是超纯水)中冲洗5至60分钟，特别是10至50分钟，特别是20至40分钟，特别是15至30分钟，特别是15分钟，同时温和搅拌。为此目的，如果示例性样品大小保持恒定，则100ml peg400溶液也是非常适合的。

47、然后在气候室中通过在30℃至50℃、特别是35℃至40℃下将相对湿度从80％至100％、特别是90％至95％降低至5％至20％、特别是10％来干燥以这种方式稳定的材料6至24小时、特别是10至18小时、特别是12小时的时间段。

48、最后，将聚合物涂覆和稳定的干燥材料取出并储存。

49、原则上，对于本文要求保护的方法来说，在待涂覆的含蛋白质的生物材料的哪个阶段施加并不重要。例如，聚合物涂层可以在除去生物的含蛋白的材料后立即施加(并且，如果需要，在适当纯化后)。然而，根据一种工艺变型，设想首先将含蛋白质的生物材料制成稍后使用的形式。例如，可以通过压制工艺使材料成为心脏瓣膜的形状。根据该工艺变型，直到待涂覆的材料已经呈现出期望的形状才进行聚合物涂覆。例如，还可以由含蛋白质的生物材料形成心脏瓣膜并将其附接到支架结构。然后将聚合物涂层施加到已经附接到支架结构的成形的含蛋白质的生物材料上。

50、根据一种工艺变型，在沉积聚合物涂层之后的工艺步骤中用活性成分使聚合物涂层官能化。聚合物涂层的官能化可以例如通过湿化学手段进行。换句话说，在该工艺变型中，聚合物涂层用作用于随后用活性成分官能化的基底涂层。合适的活性成分是例如用于改善随后的植入物-组织相互作用的活性成分，例如用于控制或改善细胞增殖。特别合适的活性成分是例如来自mtor抑制剂类别的活性成分，特别是雷帕霉素衍生物，例如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)或优美莫司(biolimus)。

51、在一个工艺变型中，将活性成分施加到在带有活性成分的聚合物基质中的聚合物涂层上。聚合物基质可以例如由选自聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚碳酸酯、多糖、聚醚、聚乙烯和卤化聚乙烯组成的组的一种或多种聚合物组成。然而，在另一个变型中，也可以使用没有这种聚合物基质的活性成分，即作为不含聚合物基质的活性成分。特别地，活性成分用于活性成分在含蛋白质的生物材料的表面上的局部释放。当该材料随后用作植入物时，该植入物调整局部活性成分释放。

52、根据一个工艺变型，涂覆的材料的干燥在聚合物涂层沉积之后进行，特别是通过稳定剂稳定的干燥，以便以特别温和和可持续的方式保护聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料和涂层施加的官能团(即包含在聚合物涂层中)。

53、根据一种工艺变型，在沉积聚合物涂层之前，通过合适的固定剂固定含蛋白质的生物材料。戊二醛是特别合适的固定剂。这种固定实现了特别高的组织相容性，但通常也实现了生物材料的生物降解性。由于施加到含蛋白质的生物材料上的聚合物涂层也已经赋予了高的组织相容性，因此通常不需要这种固定。因此，根据另一工艺变型，明确地省去了相应的固定，特别是戊二醛的使用。换句话说，在该工艺变型中，使用含蛋白质的生物材料，其先前未用固定剂处理，特别是未用戊二醛处理，并且在本文要求保护的方法期间也未用这种固定剂处理，特别是未用戊二醛处理。

54、无论是否使用固定剂，可对含蛋白质的生物材料进行替代或另外的预处理。例如，可以进行去细胞化。可选地或另外地，可以进行游离醛基的去除(所谓的加帽)以降低钙化潜力。这种预处理的材料对于长期稳定的植入物是特别合适的或甚至是必需的，其中不可能发生含蛋白质的生物材料的酶促降解。

55、通过选择气相12沉积的工艺参数，可以改变所施加的聚合物涂层的化学计量以及其结构组成，例如其层厚度。

56、根据一个工艺变型，气相沉积在15℃至40℃，特别是20℃至37℃，尤其是25℃至30℃范围内的温度下进行。

57、根据一种工艺变型，气相沉积在0.1mbar至1.5mbar范围内，特别是在0.2mbar至1.4mbar范围内，特别是0.3mbar至1.3mbar范围内，特别是0.4mbar至1.2mbar范围内，特别是0.5mbar至1.1mbar范围内，特别是0.6mbar至1.0mbar范围内，特别是0.7mbar至0.9mbar范围内，特别是0.75mbar至0.8mbar范围内的压力下进行。

58、根据一种工艺变型，气相沉积在1分钟至60分钟范围内，特别是2分钟至50分钟范围内，特别是3分钟至40分钟范围内，特别是4分钟至30分钟范围内，特别是5分钟至20分钟范围内，特别是6分钟至15分钟范围内，特别是7分钟至14分钟范围内，特别是8分钟至13分钟范围内，特别是9分钟至12分钟范围内，特别是10分钟至11分钟范围内的反应时间内进行。

59、根据一种工艺变型，气相沉积在用单体饱和的气氛中进行，单体在气相沉积期间反应以形成形成聚合物涂层的聚合物。

60、根据一种工艺变型，气相沉积在包含氧气作为氧化剂的气氛中进行。根据工艺变型，由此以1标准立方厘米/分钟(sccm)至20sccm，特别是2sccm至15sccm，特别是3sccm至10sccm，特别是4sccm至9sccm，特别是5sccm至8sccm，特别是6sccm至7sccm的气流将氧气引入反应室中。

61、根据一种工艺变型，气相沉积在含有氨作为还原剂的气氛中进行。根据工艺变型，由此以1sccm至20sccm，特别是2sccm至15sccm，特别是3sccm至10sccm，特别是4sccm至9sccm，特别是5sccm至8sccm，特别是6sccm至7sccm的气流将氨引入反应室中。

62、根据一种工艺变型，使用脉冲等离子体进行气相沉积。

63、根据一个工艺变型，气相沉积以用于待产生的等离子体的激发频率进行，该激发频率在13.56mhz、2.45ghz或1khz至100khz的范围内，特别是在10khz至400khz、特别是50khz至300khz、特别是100khz至200khz、特别是200khz至300mhz、特别是300khz至400khz、特别是400khz至500mhz、特别是500khz至600khz、特别是600khz至700khz、特别是700khz至800khz、特别是800khz至900khz、特别是900khz至1mhz的范围内。

64、这样的激发频率可以例如用千赫兹发生器、射频发生器或微波发生器产生。

65、本发明的一个方面涉及聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料，其可以通过根据前述解释的方法制备，并且更具体地通过根据前述解释的方法制备。这种聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料也可以称为复合生物材料。它包含含蛋白质的生物材料和沉积在含蛋白质的生物材料表面上的聚合物涂层，聚合物涂层共价键合到材料表面。

66、根据一个变型，聚合物涂层防止聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料在再水合期间的体积变化。这导致材料和由其制成的对象例如植入物的特别好的稳定性。

67、根据一个实施例，聚合物涂层降低含蛋白质的生物材料钙化的风险或完全防止这种钙化，因为聚合物涂层通过其与含蛋白质的生物材料表面的共价键起到类似牢固锚定的疏水顶层的作用，防止钙离子渗透生物材料。

68、根据一个实施例，聚合物涂层在复合材料的表面上提供官能团，其改善复合材料的细胞定殖能力。这是因为复合材料表面上的这种官能团改善了细胞与表面的粘附。

69、根据一个实施例，聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料表现出抗血栓形成性质。这可以通过聚合物涂层减少或防止血栓形成蛋白的表面结合和/或血小板粘附来实现。因此，通过聚合物涂层的这种实施例，实现了血栓形成级联的中断，导致复合材料的抗血栓形成性质。

70、根据一个变型，复合材料具有抗感染特性。这可以例如通过聚合物涂层减少和防止生物膜蛋白的表面结合来实现。可替代地或另外地，也可以减少或防止细菌粘附。结果，防止了生物膜形成或显著降低了这种生物膜形成的风险。

71、根据一个变型，聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料的表面形态对应于仍然未涂覆的含蛋白质的生物材料(即沉积聚合物涂层的步骤之前的材料)的表面形态。可选地或另外地，聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料表现出结构性力学性质，特别是弹性模量、断裂伸长率和/或断裂力，其对应于仍未涂覆的含蛋白质的生物材料的结构性力学性质。如果用于描述结构性-力学性质的定量值对应于未涂覆的含蛋白质的生物材料的相应值至少80％，特别是至少85％，特别是至少90％，特别是至少95％，特别是约100％，则可以假定结构性-力学性质的这种对应性。

72、本发明的另一方面涉及这种聚合物涂覆的含蛋白质材料以植入物形式在人体或动物体内的用途。植入物可以设计为例如所谓的植入移植物。植入物的特别合适的示例是心脏瓣膜置换假体(诸如基于心包的心脏瓣膜置换假体)和(覆膜的)支架系统，其分别用于治疗急性血管穿孔或(腹部)主动脉瘤(血管内主动脉修复(evar)和胸部血管内主动脉修复(tevar))。

73、根据另一方面，本发明涉及一种用于将植入物植入人体或动物体的医疗方法，其中所述植入物包含根据上述解释的聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料或由根据上述解释的聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料组成。这种医疗方法针对需要相应植入的患者。在该植入方法中，例如，在将用或由本文所述的聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料形成的植入物植入患者体内之前，可以首先除去现有的内源性结构或元件。这种植入物的植入与常规植入物的植入没有不同。然而，由于植入物的改善的表面性质，与用现有技术中已知的材料制成或由现有技术中已知的材料制成的植入物相比，生物相容性显著改善。因此，该植入手术提供了优于现有技术手术的医疗优点。

74、本发明的另一方面涉及植入物，其包含根据先前解释的聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料或由根据先前解释的聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料组成。这种植入物的特别合适的示例是心脏瓣膜置换假体(例如基于心包的心脏瓣膜置换假体)和(覆膜的)支架系统，用于治疗急性血管穿孔或(腹部)主动脉瘤的。

75、所述工艺的所有变型和实施例可以以任何方式彼此组合，并且可以单独地或以任何组合转移到聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料、其用途、植入物或相应的其他工艺。类似地，聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料的所有变型和实施例可以以任何方式彼此组合，并且可以单独地或以任何组合转移到方法、材料的用途和植入物。此外，聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料的用途的所有变型和实施例可以以任何方式彼此组合，并且可以单独或以任何组合应用于方法、聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料和植入物。此外，植入物的所有变型和实施方式可以以任何方式彼此组合，并且可以单独地或以任何组合转移到所描述的方法、聚合物涂覆的含蛋白质的生物材料及其用途。