靶向循环蛋白的选择性降解的双功能小分子

背景技术：

1、各种疾病都与循环中某些蛋白质水平升高相关联，这些蛋白质在疾病进展中起作用。例如，多种循环促炎细胞因子(即，促进炎症效应的信号传导蛋白)水平的增加促发(contribute to)多种全身性炎症状况和自身免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)和动脉粥样硬化。研究还将慢性炎症与增加患心脏病、中风、癌症和阿尔茨海默病的风险联系了起来。具体地，细胞因子诸如tnfα或mif的水平的增加与类风湿性关节炎(ra)、动脉粥样硬化和其它疾病相关联。总之，与循环蛋白相关联的疾病和/或状况影响着数百万人的生活。亟需新的治疗来解决这些疾病。

2、目前靶向循环蛋白的策略包括使用抑制性抗体，其对靶标蛋白具有优异的特异性和亲和力。尽管有这些优点，但基于抗体的疗法存在几个缺点，主要涉及其高分子量和/或肽结构、引发免疫原性的可能性、其高成本、短保存期和低口服生物利用度。根据本公开的基于小分子的策略具有结合基于抗体的疗法的有益属性同时克服其最显著的缺点的潜力。

3、炎性疾病在人群中的高发病率给卫生保健系统带来相当大的经济负担。tnf-α抗体达344亿美元的全球销售额反映出对目前基于抗体的治疗的高需求和高成本。相比之下，根据本公开的双功能小分子很容易通过有机合成制备，并且具有大幅降低制造、储存和处理成本的潜力。类似地，这些双功能化学构建体更容易大量生产以最终满足对治疗的高需求。

技术实现思路

1、从概念上讲，本公开涉及可用于去除介导对象中的疾病状态和/或状况的循环蛋白的双功能小分子。本公开旨在建立一种靶向疾病相关循环蛋白的选择性降解的一般性小分子策略。双功能分子构建体包含蛋白质靶向基序，其衍生自感兴趣的蛋白质的已知小分子配体。本发明人将此部分统称为循环蛋白结合部分(cpbm)。双功能分子的另一端是细胞受体结合部分(crbm)，其结合细胞表面受体并导致循环蛋白和双功能分子的内化。这两个基序经由接头(linker)诸如长度可调的聚乙二醇(peg)接头共价连接，并且任选地包含将接头连接至cpbm和/或crbm的一个或多个连接体(connector)分子。

2、当前要求保护的双功能化合物选择性地结合循环中感兴趣的蛋白质并形成蛋白质复合物，该复合物然后结合细胞受体并被内吞和降解。作为此机制的结果，感兴趣的蛋白质被肝细胞、巨噬细胞或其它细胞类型从循环中清除，从而导致感兴趣的蛋白质的水平降低，具有减轻相应疾病症状的潜力。在某些情况下，可以消除感兴趣的蛋白质，导致症状大幅减轻，甚至治愈或消除疾病状态或状况。

3、与现有技术靶向疾病相关循环蛋白的经典的基于抗体的策略相比，根据本公开的方法固有地具有优势。本公开的基于小分子的方法克服传统的基于抗体的策略的局限性，包括缺乏口服生物利用度、低温储存要求、免疫原性和高成本。

4、此外，与常规抑制方法相比，本公开预期具有更持久的效果，因为疾病相关蛋白通过在肝细胞内部降解而非简单地通过可逆地阻断蛋白质-受体相互作用而被消除。根据本公开的双功能分子构建体也是通用的，其意义就在于仅通过转换构建体中的蛋白质靶向基序就能够靶向不同的疾病相关蛋白。因此，先前发现的非抑制性蛋白质结合剂在这些小分子中可能具有潜在的治疗用途。

5、在某些实施方式中，本公开涉及根据下列一般化学结构的用于去除与患者或对象中的疾病状态或状况相关联的循环蛋白的化合物：

6、

7、其中[cpbm]是分别与如本文所鉴定的循环蛋白结合的循环蛋白结合部分，所述循环蛋白与疾病状态和/或状况有关和/或介导疾病状态和/或状况并通过肝细胞或其它细胞对循环蛋白的作用而被去除(所述化合物优选地选择性与对象或患者的血浆中的cpbm结合)；

8、[crbm]是细胞受体结合部分，优选地是[asgprbm]基团，其是通过脱唾液酸糖蛋白受体或如本文所鉴定的其它受体与肝细胞或其它细胞结合的结合部分，所述脱唾液酸糖蛋白受体或如本文所鉴定的其它受体在优选地患者或对象中的肝细胞和其它降解细胞的表面上；

9、每一个[con]是任选的连接体化学部分，当存在时，其直接与[cpbm]或[crbm]连接或将[接头]与[cpbm]或[crbm]连接，并且

10、[接头]是价为1至15的化学部分，其任选地通过包括[multicon]基团在内的[con]与一个或多个[crbm]和/或[cpbm]基团共价连接，其中所述[接头]自身任选地包含一个或多个[con]或[multicon]基团；

11、k’是1至15的整数；

12、j’是1至15的整数；

13、h和h’各自独立地是0至15的整数；

14、il是0至15的整数；

15、前提是h、h’和il中的至少一个是至少1，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

16、在各种实施方式中，[接头]的价为1至10。在各种实施方式中，[接头]的价为1至5。在各种实施方式中，[接头]的价为1、2或3。[multicon]基团能够将[crbm]或[cpbm]中的一个或多个与[接头]中的一个或多个连接。

17、在一个实施方式中，[cpbm]是根据下列化学结构的[mifbm]部分：

18、

19、其中xm是-(ch2)im、-o-(ch2)im、s-(ch2)im、nrm-(ch2)im、c(o)-(ch2)im-、包含1至8个乙二醇残基的peg(聚乙二醇)基团或-c(o)(ch2)imnrm基团；rm是h或被一个或两个羟基任选地取代的c1-c3烷基；im是范围为0-6的整数。

20、在各种实施方式中，[cpbm]是根据下列化学结构的[iggmb]基团：

21、其中dnp是2,4-二硝基苯基；或根据下列化学结构的基团：

22、

23、其中y’是h或no2；x是o、ch2、nr1、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基团；或根据下列化学结构的基团：

24、

25、其中r1与上文相同；并且k”是1-5，或由下列化学式表示的基团：

26、

27、其中x’是ch2、o、n-r1’或s；r1’是h或c1-c3烷基；并且z是键、单糖、二糖、寡糖，更优选地是选自单糖类(包括醛糖类和酮糖类)和二糖类(包括本文所述的那些二糖类)的糖基团。

28、单糖醛糖类包括单糖类诸如丙醛糖(d-甘油醛等)、丁醛糖类(d-赤藓糖和d-苏糖等)、戊醛糖类(d-核糖、d-阿拉伯糖、d-木糖、d-来苏糖等)、己醛糖类(d-阿洛糖、d-阿卓糖、d-葡萄糖、d-甘露糖、d-古洛糖、d-艾杜糖、d-半乳糖和d-塔罗糖等)，而单糖酮糖类包括单糖类诸如二羟丙酮(二羟基丙酮等)、酮丁糖(d-赤藓酮糖等)、戊酮糖(d-核酮糖和d-木酮糖等)、己酮糖类(d-伪果糖(d-psicone)、d-果糖、d-山梨糖、d-塔格糖等)、氨基糖类(包括半乳糖胺、唾液酸、n-乙酰葡糖胺等)和磺基糖类(包括磺基喹诺糖等)。

29、可用于本公开的示例性二糖类包括蔗糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖)、乳糖(其可具有任选地n-乙酰化的半乳糖和/或葡萄糖)、麦芽糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、海藻糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、纤维二糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、曲二糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、黑霉糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、异麦芽糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、β,β-海藻糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、槐糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、昆布二糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、龙胆二糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基中的一个或两个)、松二糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基)、麦芽酮糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基)、帕拉金糖(palatinose)(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基)、龙胆二酮糖(gentiobiluose)(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基)、甘露二糖、蜜二糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基和/或半乳糖残基)、蜜二酮糖(melibiulose)(其可具有任选地n-乙酰化的半乳糖残基)、芸香糖(其可具有任选地n-乙酰化的葡萄糖残基)、芸香酮糖(rutinulose)和木二糖(xylobiose)等；或

30、[cpbm]是根据下列化学结构的[iggbm]基团：

31、

32、其中xr是o、s或nr1；并且xm是o、nr1或s，并且r1是h或c1-c3烷基；或

33、[cpbm]是根据下列化学结构的[iggbm]基团：

34、

35、其中x”是o、ch2、nr1、s；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基团；或

36、

37、其中xb是键、o、ch2或nr1或s；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基团；或根据下列化学结构的基团：

38、

39、其中rn02是通过ch2、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o任选地连接的二硝基苯基；或根据下列化学结构的二硝基苯基：

40、

41、其中x是o、ch2、nr1、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基团，或

42、[cpbm]是[iggbm]基团，其是根据下列化学结构的3-吲哚乙酸基：

43、

44、其中k”'是1-4；或

45、基团；

46、或根据本文图67所示化学结构的基团，其通过胺基与[con]基团、[接头]基团或包括[asgprbm]基团在内的[crbm]基团共价连接，胺基优选是在胺基上被c1-c3烷基任选地取代的伯或仲烷基胺基。

47、在各种实施方式中，[cpbm]是[iggbm]基团，其是根据下列序列的肽(所有引用的参考文献均通过引用并入本文)：

48、pam(fassina,et al.,j.mol.recognit.1996,9,564-569)；

49、d-pam(verdoliva,et al.,j.immunol.methods,2002,271,77-88)；

50、d-pam-φ(dinon,et al.j.mol.recognit.2011,24,1087-1094)；

51、twktsrisif(krook,et al.,j.immunol.methods 1998,221,151-157)seq id no:1；

52、fgrlvssiry(krook,et al.,j.immunol.methods 1998,221,151-157)seq id no:2；

53、fc-iii(delano,et al.,science 2000,287,1279-1283)；

54、fcbp-1(kang,et al.,j.chromatogr.a 2016,1466,105-112)；

55、fcbp-2(dias,et al.,j.am.chem.soc.2006,128,2726-2732)；

56、fc-iii-4c(gong,et al.,bioconjug.chem.2016,27,1569-1573)；

57、epihrstltall(ehrlich,et al.,j.biochem.biophys.method 2001,49,443-454)

58、seq id no:3；

59、apar(camperi,et al.,biotechnol.lett.2003,25,1545-1548)seq id no:4；

60、fcrm(fc receptor mimetic,verdoliva,et al.,chembiochem 2005,6,1242-1253)；

61、hwrgwv(yang,et al.,j.peptide res.2006,66,110-137)seq id no:5；

62、hyfkfd(yang,et al.,j.chromatogr.a 2009,1216,910-918)seq id no:6；

63、hfrrhl(menegatti,et al.,j.chromatogr.a 2016,1445,93-104)seq id no:7；

64、hwcitgwv(menegatti,et al.,j.chromatogr.a 2016,1445,93-104)seq id no:8；

65、d2aag(small synthetic peptide ligand,lund,et al.,j.chromatogr.a2012,1225,158-167)；

66、daag(small synthetic peptide ligand,lund,et al.,j.chromatogr.a2012,1225,158-167)；

67、环[(n-ac)s(a)-rwhyfk-lact-e](menegatti,et al.,anal.chem.2013,85,9229-9237)

68、(seq id no:9-lact-e)；

69、环[(n-ac)-dap(a)-rwhyfk-lact-e](menegatti,et al.,anal.chem.2013,85,9229-9237)(seq id no:10-lact-e)；

70、环[link-m-wfrhyk](menegatti,et al.,biotechnol.bioeng.2013,110,857-870)

71、seq id no:11；

72、nkfrgkyk(sugita,et al.,biochem.eng.j.2013,79,33-40)seq id no:12；

73、narkfykg(sugita,et al.,biochem.eng.j.2013,79,33-40)seq id no:13；

74、fywhclde(zhao,et al.,biochem.eng.j.2014,88,1-11)seq id no:14；

75、fychwale(zhao,et al.,j.chromatogr.a2014,1355,107-114)seq id no:15；

76、fychtide(zhao,et al.,j.chromatogr.a 2014,1359,100-111)seq id no:16；

77、双1/3(zhao,et al.,j.chromatogr.a 2014,1369,64-72)；

78、rrgw(tsai,et al.,anal.chem.2014,86,2931-2938)seq id no:17；或

79、khrfnkd(yoo and choi,biochip j.2015,10,88-94)seq id no:18。

80、在一些实施方式中，[cpbm]是根据下列化学结构的cd40l靶向基序：

81、

82、[cpbm]是根据下列化学结构的tnfα靶向基序：

83、

84、

85、[cpbm]是根据下列化学结构的pcsk9靶向基序：

86、

87、[cpbm]是根据下列化学结构的vegf靶向基序：

88、

89、[cpbm]是根据下列化学结构的tgfβ靶向基序：

90、

91、[cpbm]是根据下列化学结构的tsp-1靶向基序：

92、

93、[cpbm]是根据下列化学结构的可溶性upar靶向基序：

94、

95、[cpbm]是根据下列化学结构的可溶性psma靶向基序：

96、

97、[cpbm]是根据下列化学结构的il-2靶向基序：

98、

99、[cpbm]是根据下列化学结构的gp120靶向基序：

100、

101、在某些实施方式中，[crbm]是[asgprbm]，其是根据下列化学结构的基团：

102、

103、其中x长度为1-4个原子并且在每次出现时独立地选自选自o、s、n(rn1)和c(rn1)(rn1)使得：

104、如果x长度为1个原子，则x是o、s、n(rn1)或c(rn1)(rn1)，

105、如果x长度为2个原子，则x中不超过1个原子是o、s或n(rn1)，

106、如果x长度为3或4个原子，则x中不超过2个原子是o、s或n(rn1)；

107、其中rn1是h或被1-3个卤素基团任选地取代的c1-c3烷基；

108、r1和r3各自独立地是h、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、-c1-c4烷基、-(ch2)k乙烯基、-o-(ch2)k乙烯基、-(ch2)k炔基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、--o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基，其中每一个烷基、乙烯基或炔基被1-3个卤素基团任选地取代。在各种实施方式中，r1和r3中的每一个烷基、乙烯基或炔基被1-3个氟(f)任选地取代。k在每次出现时独立地是0-4的整数。

109、在某些实施方式中，r1和r3各自独立地是基团，其被1-3个卤素基团、1至3个c1-c4烷基或o-c1-c4烷基任选地取代，其中烷基中的每一个被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代，并且k在每次出现时独立地是0-4的整数；或

110、r1和r3各自独立地是根据下列化学结构的基团：

111、

112、其中r7是o-c1-c4烷基，其被1至3个卤基(halo groups)或1至2个羟基任选地取代，并且k'在每次出现时独立地是0-4的整数；或

113、r7是-nrn3rn4基团或并且k在每次出现时独立地是0-4的整数；或

114、r1和r3各自独立地是根据下列结构的基团：

115、其中k在每次出现时独立地是0-4；或

116、基团，

117、其中cyc是选自下列的环：

118、

119、和c3-c8饱和碳环，其中接头x、rc和-(ch2)k-中的每一个连接至cyc中的开放价，包括n-h；

120、rc不存在、是h、是被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代的c1-c4烷基；或根据下列结构的基团：

121、

122、其中r4、r5和r6各自独立地是、h、卤素、cn、nrn1rn2、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、c1-c3烷基、-o-c1-c3-烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基，在其中任一个中，烷基被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代；或

123、rc是

124、

125、其中rn、rn1和rn2各自独立地是h或被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代的c1-c3烷基；

126、k在每次出现时独立地是0-4的整数；

127、k'在每次出现时独立地是0-4的整数；

128、rn3是h或被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代的c1-c3烷基；并且

129、rn4是h或被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代的c1-c3烷基，或

130、rn4是其中k是1；

131、是这样的接头基团：包括至少一个[cpbm]基团并通过一个或多个任选的[con]基团将[cpbm]基团与[crbm]连接，或

132、是这样的接头基团：包括将接头基团与至少一个[cpbm]基团或任选的[con]基团共价结合的至少一个官能团；

133、r2是其中rn1和k与上文相同；

134、ram是h、c1-c4烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、-o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基、-(ch2)k-nrn3rn4，其中rn3是h或c1-c3烷基，其中烷基中的任一个被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代；并且

135、rn4是h、被1-3个卤基或1或2个羟基任选地取代的c1-c3烷基，或

136、rn4是并且k是1；或

137、r2是

138、其中rta是h、cn、nrn1rn2、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、c1-c4烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基，其中每一个烷基被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代，或

139、rta是c3-c10芳基或包含上至5个杂原子的3元至10元杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个被选自下列的1-3个取代基任选地取代：cn、nrn1rn2、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、c1-c3烷基、-o-c1-c3-烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、o-c(o)-c1-c4烷基和-(ch2)kc(o)-c1-c4烷基，其中每一个烷基被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代，或

140、rta是

141、

142、rta是基团，其被1-3个c1-c3烷基任选地取代，c1-c3烷基中的每一个被1-3个卤素基团任选地取代，或

143、rta是

144、其中rn、rn1和rn2各自独立地是h或被1-3个卤素基团或1-2个羟基任选地取代的c1-c3烷基，并且

145、其中每一个-(ch2)k基团被1-4个c1-c3烷基任选地取代，c1-c3烷基各自被1-3个氟或1-2个羟基任选地取代；

146、并且k在每次出现时独立地是0-4。

147、在各种实施方式中，本文所述被1-3个卤素基团任选地取代的烷基中的任一个被1、2或3个氟(f)原子取代。

148、在各种实施方式中，

149、

150、其中rc、和k与上文相同。

151、在某些实施方式中，[crbm]是根据下列肽序列的lrp1(低密度脂蛋白受体相关蛋白1或α-2-巨球蛋白受体)肽结合基团(注意，在使用肽的各个情况下，优选肽的氨基端或羧酸端被连接，更优选肽的羧酸末端是非反应性羧酰胺(carboxamide)基团，而胺末端被共价连接至con、接头或cpbm基团)：

152、ac-vkfnkpfvflnleieqntk-nh2 seq id no:19(参见toldo,stefano,et al.jacc:basic to translational science 2.5(2017):561-574)，其中nle是正亮氨酸(neorleucine),

153、vkfnkpfvflmieqntk seq id no:20(参见toldo,stefano,et al.jacc:basic totranslational science 2.5(2017):561-574.),

154、twpkhfdkhtfysilklgkh-oh seq id no:21(参见sakamoto,kotaro,etal.biochemistry and biophysics reports 12(2017):135-139.),

155、angiopep-2:tffyggsrgkrnnfkteey-oh seq id no:22(参见sakamoto,kotaro,etal.biochemistry and biophysics reports 12(2017):135-139.),

156、lrklrkrllrdaddllrklrkrllrdaddl seq id no:23(参见croy,johnny e.,theodore brandon,and elizabeth a.komives.biochemistry 43.23(2004):7328-7335.)

157、teelrvrlashlrklrkrll seq id no:24(croy,johnny e.,theodore brandon,andelizabeth a.komives.biochemistry 43.23(2004):7328-7335.)

158、rap12:eakiekhnhyqk(ruan,huitong,et al."a novel peptide ligand rap12of lrp1 for glioma targeted drug delivery."journal of controlled release 279(2018):306-315.)

159、rap22:eakiekhnhyqkqleiaheklr seq id no:25(ruan,huitong,et al."a novelpeptide ligand rap12 of lrp1 for glioma targeted drug delivery."journal ofcontrolled release 279(2018):306-315.)

160、ang:tffyggsrgkrnnfkteey seq id no:26(kim,jong ah,et al.scientificreports 6(2016):34297)，或[crbm]是根据下列肽序列的ldlr(低密度脂蛋白受体)结合基团：

161、vh4127:cm“thz”rlrg“pen”(环化c-pen)seq id no:27(参见molino,yves,et al.

162、the faseb journal 31.5(2017):1807-1827)，其中pen是青霉胺并且thz是噻唑烷-4-羧酸,

163、vh434:cmprlrgc(环化c-c)seq id no:28(molino,yves,et al.the fasebjournal 31.5(2017):1807-1827),

164、vh101:hldcmprgcfrn(环化c-c)seq id no:29david,marion,et al.plos one13.2(2018):e0191052,

165、vh202:cqvksmprc(环化c-c)seq id no:30(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

166、vh203:cttpmprlc(环化c-c)seq id no:31(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

167、vh204:ckapqmprc(环化c-c)seq id no:32(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

168、vh205:clnpsmprc(环化c-c)seq id no:33(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

169、vh306:clvssmprc(环化c-c)seq id no:34(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

170、vh307:clqpmprlc(环化c-c)seq id no:35(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

171、vh308:cpvssmprc(环化c-c)seq id no:36(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

172、vh309:cqspmprlc(环化c-c)seq id no:37(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

173、vh310:cltpmprlc(环化c-c)seq id no:38(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

174、vh411:dsglcmprlrgcdpr(环化c-c)seq id no:39(david,marion,et al.plosone 13.2(2018):e0191052),

175、vh549:tpsahamalqslsvg seq id no:40(david,marion,et al.plos one 13.2(2018):e0191052),

176、acvh411:ac-dsglcmprlrgcdpr-nh2(环化c-c)seq id no:41(david,marion,etal.plos one 13.2(2018):e0191052),

177、pr vh434:pr-cmprlrgc-nh2(环化c-c)seq id no:42(david,marion,et al.plosone 13.2(2018):e0191052),

178、vh445:pr-cmprlrgc-nh2(环化c-c)seq id no:43(david,marion,et al.plosone 13.2(2018):e0191052),

179、vh4127:pr-cmthzrlrg”pen”-nh2(环化c-pen)seq id no:44(david,marion,etal.plos one 13.2(2018):e0191052),其中pen是青霉胺,

180、ac vh434:ac-cmprlgc-nh2(环化c-c)seq id no:45(jacquot,guillaume,etal.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105),

181、ac vh445:ac-cmprlrgc-nh2(环化c-c)seq id no:46(jacquot,guillaume,etal.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105),

182、vh4106:ac-d-“pen”m”thz”rlrgc-nh2(环化pen-c)seq id no:47(jacquot,guillaume,et al.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105),其中pen是青霉胺并且thz是噻唑烷-4-羧酸,

183、vh4127:pr-cm”thz”rlrg”pen-nh2(环化c-pen)seq id no:48(jacquot,guillaume,et al.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105)，其中pen是青霉胺并且thz是噻唑烷-4-羧酸,

184、vh4128:pr-cm”thz”rlr”sar””pen”-nh2(环化c-pen)seq id no:49(jacquot,guillaume,et al.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105),其中pen是青霉胺,thz是噻唑烷-4-羧酸,并且sar是肌氨酸,

185、vh4129:pr-cm”pip”rlr”sar”c-nh2(环化c-c)seq id no:50(jacquot,guillaume,et al.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105),其中pip是派可酸基团并且sar是肌氨酸基团,

186、vh4130:pr-cm”pip”rlrg”pen”-nh2(环化c-pen)seq id no:51(jacquot,guillaume,et al.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105),或

187、vh4131:pr-[cm”pip”rlr”sar””pen”-nh2(环化c-pen)seq id no:52(jacquot,guillaume,et al.molecular pharmaceutics 13.12(2016):4094-4105),

188、其中pen是青霉胺,thz是噻唑烷-4-羧酸,pip是派可酸并且sar是肌氨酸,

189、其中pen是青霉胺,thz是噻唑烷-4-羧酸,pip是派可酸并且sar是肌氨酸，或

190、[crbm]是根据下列肽序列的fcγri结合基团：

191、cp22:tdt c lmlplllg c dee(环化c-c)seq id no:53,bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

192、cp21:dpi c wyfprllg c ttl(环化c-c)seq id no:54,bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

193、cp23:wyp c yiyprllg c dgd(环化c-c)seq id no:55,bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

194、cp24:gni c mlipgllg c sye(环化c-c)seq id no:56bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

195、cp33:vns c lllpnllg c gdd(环化c-c)seq id no:57bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

196、cp25:tpv c illpsllg c dtq(环化c-c)seq id no:58bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

197、cp26:tvl c slwpellg c ppe(环化c-c)seq id no:59bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

198、cp27:tfs c lmwpwllg c esl(环化c-c)seq id no:60bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

199、cp32:fgt c ytwpwllg c egf(环化c-c)seq id no:61bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

200、cp34:slf c rllltpvg c vsq(环化c-c)seq id no:62bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

201、p35:hll v lprgllg c ttla(环化c-c)seq id no:63bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

202、cp28:tsl c smfpdllg c fnl(环化c-c)seq id no:64bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

203、cp29:shp c grlpmllg c aes(环化c-c)seq id no:65bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

204、p37:tst c smvpgplgav stw(环化c-c)seq id no:66bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

205、cp30:kdp c trwamllg c dge(环化c-c)seq id no:67bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585,

206、cp31:imt c svypfllg c vdk(环化c-c)seq id no:68bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585，或

207、cp36:ihs c ahvmrllg c wsr(环化c-c)seq id no:69bonetto,stephane,etal.the faseb journal23.2(2009):575-585，或[crbm]是根据下列肽序列的fcrn结合部分：

208、syn746:ac-nh-qrfctghfgglypcngp-conh2(环化c-c)seq id no:70(mezo,adamr.,et al.proceedings of the national academy of sciences 105.7(2008):2337-2342.),

209、syn1327:ac-nh-rf-pen-tghfg-sar-nmeleu-ypc-conh2(环化c-c)seq id no:71(mezo,adam r.,et al.proceedings of the national academy of sciences 105.7(2008):2337-2342),其中pen是青霉胺,sar是肌氨酸并且nmeleu是n-甲基亮氨酸，或

210、syn1436:琥珀酸酐n-n二聚化syn1327(各自环化c-c)(mezo,adam r.,etal.proceedings of the national academy of sciences 105.7(2008):2337-2342.)，或

211、[crbm]是根据下列肽序列的转铁蛋白受体结合基团：

212、tf1:cgggpfwwwp seq id no:72(santi,melissa,et al."rational design of atransferrin-binding peptide sequence tailored to targeted nanoparticleinternalization."bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

213、tf2:cggghkylrw seq id no:73(santi,melissa,et al."rational design of atransferrin-binding peptide sequence tailored to targetednanoparticleinternalization."bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

214、tf3:cgggkrifmv seq id no:74(santi,melissa,et al."rational design of atransferrin-binding peptide sequence tailored to targeted nanoparticleinternalization."bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

215、tf2-scr:cgggkwhylr seq id no:75(santi,melissa,et al."rational designof a transferrin-binding peptide sequence tailored to targetednanoparticleinternalization."bioconjugate chemistry 28.2(2016):471-480),

216、tfr-t12:thrppmwspvwp seq id no:76(mu,li-min,et al.scientific reports7.1(2017):3487),

217、haiyprh seq id no:77(lee,jae h.,et al.european journal ofbiochemistry 268.7(2001):2004-2012),

218、thrppmwspvwp seq id no:78(lee,jae h.,et al.european journal ofbiochemistry 268.7(2001):2004-2012),

219、thrppmwspvwp seq id no:79(carmen,et al.molecular imaging andbiology 13.2(2011):332-341)，或

220、[crbm]是根据下列肽序列的巨噬细胞清道夫受体结合部分(macrophagescavenger receptor binding moiety)：

221、pp1:lslerflrcwsdapa seq id no:80(segers,filip me,etal.arteriosclerosis,

222、thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978),

223、pp1-13:lerflrcwsdapa seq id no:81(segers,filip me,etal.arteriosclerosis,

224、thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978),

225、pp1-11:rflrcwsdapa seq id no:82(segers,filip me,etal.arteriosclerosis,

226、thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978),

227、pp1-9:lrcwsdapa seq id no:83(segers,filip me,et al.arteriosclerosis,

228、thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978.)

229、pp1-7:cwsdapa seq id no:84(segers,filip me,et al.arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology 32.4(2012):971-978.)

230、4f:dwfkafydkvaekfkeaf seq id no:85(neyen,claudine,et al.biochemistry48.50(2009):11858-11871)；

231、[con]是连接体部分(包括[multicon]，如本文在其它方面所述)；并且

232、[接头]是如本文在其它方面所述的连接部分，其将[cpbm]与[crbm]基团连接并且任选地包含一个或多个连接体部分(其任选地连接多于一个化学部分以提供所述连接部分，或将所述连接部分与所述[cpbm]基团或所述[crbm]基团连接，或

233、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

234、在本公开的某些实施方式中，当[crbm]/[asgprbm]基团的x长度为2个原子时，x通常是-o-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-o-、-s-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-s-、n(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-n(rn1)或c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)，

235、当x长度为3个原子时，x是-o-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-o-c(rn1)(rn1)-、-o-c(rn1)(rn1)-o-、-o-c(rn1)(rn1)-s-、-o-c(rn1)(rn1)-n(rn1)-、-s-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-s、-s-c(rn1)(rn1)-s-、-s-c(rn1)(rn1)-o-、-s-c(rn1)(rn1)-n(rn1)-、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-n(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)或c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)，并且

236、当x长度为4个原子时，x是-o-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-o-c(rn1)(rn1)-(rn1)(rn1)-、-o-c(rn1)(rn1)-o-c(rn1)(rn1)-、-s-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-、-s-c(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-n(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)或c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)，其中rn1与上文相同。在各种实施方式中，rn1是h。

237、在本公开的某些实施方式中，[crbm]/[asgprbm]基团的x是och2或ch2o并且rn1优选是h。

238、在各种实施方式中，[crbm]/[asgprbm]基团是根据下列化学结构的基团：

239、

240、其中r1、r2和r3如本文所定义，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

241、在某些实施方式中，[crbm]/[asgprbm]基团是根据下列化学结构的基团：

242、

243、其中ra是被1-5个卤素基团任选地取代的c1-c3烷基；

244、za是-(ch2)im、-o-(ch2)im、s-(ch2)im、nrm-(ch2)im、c(o)-(ch2)im-、包含1至8个乙二醇(ch2ch2o或och2ch2)残基的peg基团或-c(o)(ch2)imnrm，其中im和rm与上文相同；并且

245、zb不存在、是(ch2)im、c(o)-(ch2)im-或c(o)-(ch2)im-nrm，其中im和rm与上文相同。

246、在各种实施方式中，r1和r3各自独立地是根据下列化学结构的基团：

247、其中rc、和k如本文所述。

248、在某些实施方式中，优选化合物包括图1、图7和图13以及图29-图88中呈现的化合物。在某些实施方式中，另外的化合物呈现于图16-图66中并且包括本文阐述的最终化合物和用于制备根据本公开的最终化合物的中间体。

249、在某些实施方式中，[crbm]/[asgprbm]基团的r1和r3包括本文图68中呈现的那些部分。在某些实施方式中，[crbm]/[asgprbm]基团的r2包括呈现于本文图69中的那些部分。

250、在某些实施方式中，[cpbm]/[iggbm]基团是根据下列fciii或fciii-4c化学结构的肽部分：

251、

252、在另外的实施方式中，本公开涉及药物组合物，其包括有效量的根据本公开的化合物组合药学上可接受的载剂、添加剂或赋形剂，任选地结合至少一种另外的生物活性剂。

253、在其它实施方式中，本公开涉及治疗疾病状态或状况的方法，其中循环蛋白与疾病状态和或状况或与疾病状态或状况相关联的症候学(symptomology)有关。这些疾病状态和/或状况包括自身免疫性疾病和多种炎性疾病，例如类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、心脏病、中风和癌症(包括白血病)以及如本文所述的多种其它疾病(包括本文图89中列出的疾病)。根据本公开的治疗方法包括向需要治疗的患者或对象施用有效量的至少一种根据本公开的化合物，任选地结合另外的生物活性剂，以通过从患者或对象的循环中去除与疾病状态和/或状况相关联的循环蛋白来降低疾病状态或状况的可能性、抑制和/或治疗疾病状态或状况。

254、在另外的实施方式中，本公开涉及药物组合物，其包括有效量的根据本公开的化合物组合药学上可接受的载剂、添加剂或赋形剂，任选地结合至少一种另外的生物活性剂。

255、在其它实施方式中，本公开涉及治疗疾病状态或状况的方法，其中循环蛋白与同疾病状态或状况相关联的症候学有关。这些疾病状态和/或状况包括例如类风湿性关节炎(ra)、系统性红斑狼疮(sle)、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、心脏病、中风和癌症(包括白血病)以及如本文所述的多种其它疾病。方法包括向需要治疗的患者或对象施用有效量的至少一种根据本公开的化合物，任选地结合另外的生物活性剂，以通过去除与疾病状态和/或状况相关联的循环蛋白来降低疾病状态或状况的可能性、抑制和/或治疗疾病状态或状况。