抗微生物混合物的制作方法

本发明涉及口腔护理领域并提出了用于对抗牙齿上的牙菌斑和生物膜的新组合物。

背景技术：

1、如今，口腔疾病，如龋齿或牙周炎等的治疗着重在于预防行为。因此，减少牙菌斑/生物膜和相关细菌的危害成为焦点。主要方法是机械去除牙菌斑，并使用含有活性成分的牙膏或漱口水，这些活性成分已知可以控制牙菌斑中的特定细菌。这些众所周知的抗菌活性成分之一是香芹酚。

2、观察整个生物膜，当涉及到合适的测试系统的开发时，自然形成的生物膜的复杂性是一个巨大的挑战。因此，具有特定抗生物膜特性的应用解决方案几乎不为人所知，也很少使用。

3、相关现有技术

4、ep 1830926 b1(colgate)涉及作为抗菌、抗牙菌斑、抗炎、抗氧化和抗口臭口腔组合物有效的混合物。活性成分含有一种或多种来自牛至提取物的活性化合物，例如麝香草酚、香芹酚和迷迭香酸。口腔组合物可以是漱口水的形式；洁齿剂，包括牙膏、凝胶、粉末；动物产品；薄膜；或糖果，例如锭剂等。

5、wo 2006 053458a1(givaudan)涉及与人体接触的杀菌制剂，特别是包括液体肥皂的洗涤制剂，其包含对革兰氏阴性细菌具有活性的香料成分、水溶助剂和表面活性剂。此类组合物仅短时间，通常不超过30秒，接触目标部位，例如皮肤表面。

6、wo 2008 068683a1(firmenich)涉及一种用于口腔护理产品、糖果产品或饮料的调味组合物。该组合物包含抗微生物成分和任选的至少一种当前使用的调味成分，其中抗微生物成分包含3,4-二甲基苯酚以及一种或多种抗微生物调味成分，其都具有百万分之1000或更小的最小抑制浓度，针对选自以下的两种或更多种菌株：具核梭杆菌(fusobacterium nucleatum)、梭杆菌属(fusobacterium sp.)、牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis)、中间普雷沃氏菌(prevotella intermedia)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)、产碱韦荣球菌(veillonella alcalescens)、产黑色素普雷沃氏菌(bacteroides melaninogenicus)/福赛斯尼杆菌(bacteroides forsythus)、生痰月单胞菌(selenomonas sputagena)、牙髓卟啉单胞菌(porphyromonas endodontalis)、产黑色素普雷沃氏菌(prevotella melaninogenica)和变形链球菌(streptococcusmutans)。

7、wo 2011 055708a1(lion)涉及用于口腔的液体组合物，其含有非离子表面活性剂、选自甘油、丙二醇、聚乙二醇和山梨糖醇的润湿剂、1-薄荷醇、对羟基苯甲酸酯和选自3-辛醇、乙酸3-辛酯、3-辛酮和葑酮的香料材料。

8、de 10 2014 221451a1(henkel)涉及口腔和牙齿护理和清洁产品，其基于其重量含有1至60重量％的至少一种选自山梨糖醇、甘油或其混合物的湿润剂，0.1至5重量％的至少一种选自薄荷醇、乳酸薄荷酯或其混合物的清凉剂和0.1至5重量％的来自酸模叶的油性提取物，其显示出改进的清洁性能并防止新牙菌斑并且具有长效的抗菌作用。

9、fr 3105732 a1(ezal)涉及一种组合物，其含有麝香草酚或包含麝香草酚的精油的组合物；香芹酚或包含香芹酚的精油，桉树脑或包含桉树脑的精油，丁子香酚或包含丁子香酚的精油，柠檬烯或包含柠檬烯的精油，和水性胶凝剂。它还涉及该组合物作为口腔卫生产品和作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防口腔病理和用于预防和/或减少牙菌斑的形成。

10、us 5,346,615 a(colgate)要求保护抗牙菌斑口腔组合物，例如牙膏、凝胶洁牙剂、牙粉、漱口液或漱口水、牙齿硬化剂、抗牙垢组合物、口香糖或锭剂，其包含三氯生作为抗牙菌斑组分，其抗牙菌斑作用通过在口腔组合物中存在酚类调味剂，例如桉树脑、麝香草酚、水杨酸甲酯、薄荷醇、苯酚、其卤化衍生物及其混合物出人意料且有益地增强。

11、us 5,945,087 a(pfizer)公开了口腔冲洗剂和洁齿剂组合物，其包含选自薄荷醇、桉树脑、水杨酸甲酯、麝香草酚、三氯生及其混合物的酚类，和环糊精。该组合物可用于延缓牙菌斑的形成、治疗牙龈炎和治疗口腔中微生物的存在。

12、us2009 163530aa(leung)要求保护可食用薄膜，其包含普鲁兰多糖和抗微生物有效量的精油麝香草酚、水杨酸甲酯、桉树脑和薄荷醇。可食用薄膜可有效杀死产生牙菌斑的细菌，这些细菌会导致牙菌斑、牙龈炎和口臭。

13、us2012 014884aa(colgate)公开了特定薄荷醇衍生化合物在提供口腔和全身保健益处的方法中的新用途，以及上调或下调牙周病代谢物的方法。

14、jp 2014 043441a2(sunstar)提供了一种用于口腔的组合物以及含有香叶醇和薄荷醇的念珠菌生物膜形成抑制剂。

15、发明目的

16、因此，本发明的目的是提供能够对抗生物膜、特别是口腔中牙菌斑的新活性物质或活性组合物，其同时

17、·即使在低浓度下也能高效对抗所有或至少大多数类型的引起此类生物膜的微生物；

18、·对粘膜温和；

19、·表现出令人愉快的新鲜味道；和

20、·改善抗微生物活性。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的涉及一种抗微生物混合物，其包含或(基本上)由以下成分组成：(a)至少一种调味剂，和(b)至少一种生理清凉剂，其中所述调味剂选组包括下式(i)至(ix)的不饱和6元环结构

2、

3、

4、其中r、r1、r2和r3彼此独立地代表氢、c1-c3烷基或c3烯基、c1-c3烷氧基或乙酸根，并且n代表0或1。

5、当将上述一般调味剂、特别是香芹酚与生理清凉剂组合时，观察到在对抗引起口腔内生物膜的微生物方面令人惊讶的新协同功效。通过这种协同作用可以提高针对人类唾液中存在的决定性细菌菌株的抗菌功效。新混合物对于选自牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、中间普雷沃氏菌和/或变形链球菌的细菌菌株特别有效。该产品对粘膜温和，提供清新宜人的味道。

6、还观察到通常含有上述调味剂，特别是香芹酚的天然油与生理清凉剂的协同效应。

7、调味剂

8、在一个优选的实施方案中，形成组分(a)的所述不饱和六元环结构选自组包括香芹酚、麝香草酚、丁子香酚、乙酸丁香酚酯、dianthramide b、桃金娘烯醇、枯烯醇及其混合物以及包含至少一种所述结构的精油，例如牛至油、百里香精油或墨角兰精油。

9、

10、香芹酚(carvacrol或cymophenol)

11、其为优选的调味剂，是具有牛至特有的温暖气味的单萜类苯酚。它可以合成生产或从多种天然来源中提取。香芹酚存在于牛至精油、百里香油、从胡椒草和野生佛手柑中提取的油。牛至和百里香亚种的精油中香芹酚含量在5％至75％之间，而香薄荷(savory)亚种的香芹酚含量在1％至45％之间。墨角兰(origanum majorana)和岩爱草(dittany ofcrete)富含香芹酚，含量分别为50％和60-80％。它也存在于马鞭草科的龙舌兰和lippiagraveolens(墨西哥牛至)中。香芹酚具有很强的消毒、杀真菌和杀细菌作用，因其味道宜人而被用于漱口水、牙膏和用于皮肤消毒的酒精溶液中(参见heinz lüllmann,klaus mohr,lutz hein:pharmakologie und toxikologie,georg thieme,stuttgart,2010,p.451.)

12、麝香草酚(也已知为2-异丙基-5-甲基苯酚,ipmp)

13、

14、是对伞花烃的天然单萜类苯酚衍生物，是香芹酚的同分异构体，存在于百里香、牛至、墨角兰、阿加旺(ajwain)和其他各种植物的油中，为白色结晶物质，具有令人愉快的芳香气味和强防腐性能。麝香草酚还提供了调味作物百里香的独特、浓郁的风味，麝香草酚也由普通百里香产生。

15、丁子香酚

16、

17、是烯丙基链取代的愈创木酚。它是一种无色至淡黄色芳香油状液体，从某些精油中提取，特别是丁香、肉豆蔻、肉桂、罗勒和月桂叶。它在丁香花蕾油中的浓度为80-90％，在丁香叶油中的浓度为82-88％。丁子香酚具有令人愉悦的、辛辣的、类丁香的气味。该名称源自eugenia caryophyllata，之前用于丁香的林奈命名法术语。目前公认的名称是syzygiumaromaticum。

18、乙酸丁香酚酯，也已知为乙酰基丁子香酚

19、

20、是在丁香中发现的苯丙素化合物。在某些提取物制剂中，它的丰度仅次于相关化合物丁子香酚。与丁子香酚一样，它存在于如阿拉伯金合欢树(acacia nilotica)和印度胡椒(piper betle)等多种植物中，并且对白色念珠菌和变形链球菌具有类似的抗细菌和抗真菌特性。它抑制血小板聚集并对ahr具有部分激动活性。

21、桃金娘烯醇

22、

23、是红豆杉属的生物活性分离物。

24、生理清凉剂

25、添加形成组分(b)的所述生理清凉剂，同时提供清凉感觉并增加组合物的抗微生物活性。它们优选选自下表中描述的种类(包括它们的旋光异构体和外消旋体)：

26、

27、

28、

29、形成组分(b)的物质的第一个重要代表是琥珀酸单薄荷酯，它作为一种物质早在1963年就由brown&williamson烟草公司(us 3,111,127)申请了专利，并且作为制冷剂是产权us 5,725,865和5,843,466(v.mane fils)的主题。琥珀酸酯和类似的戊二酸单薄荷酯都是基于二元和多元羧酸的单薄荷酯的重要代表：

30、

31、这些物质的应用实例可以在例如印刷文献wo 2003 043431(unilever)或ep1332772 a1(iff)中找到。

32、在本发明意义上优选的下一个重要的薄荷醇化合物包括薄荷醇和多元醇，例如二醇、甘油或碳水化合物的碳酸酯，例如薄荷醇乙二醇碳酸酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷醇2-甲基-1,2-丙二醇碳酸酯或相应的糖衍生物：

33、

34、使用此类物质作为香烟清凉剂是例如1968年公开的us 3,419,543(mold等人)的主题；de 4226043a1(h&r)中要求保护它们作为生理清凉剂的用途。

35、就本发明而言，优选的薄荷醇化合物是薄荷酮甘油缩醛、薄荷酮甘油缩酮和乳酸薄荷酯，其中最优选乳酸薄荷酯。

36、

37、前一种结构通过乳酸与薄荷醇的酯化获得，后者通过薄荷酮与甘油的乙酰化获得(参见de 2608226a1，h&r)。这组化合物还包括3-(l-薄荷氧基)-1,2-丙二醇，也称为清凉剂10(us 6,328,982,tic)和3-(l-薄荷氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇，其具有额外的甲基。

38、

39、例如，根据以下方案从薄荷醇开始制备3-(l-薄荷氧基)-1,2-丙二醇(参见us 4,459,425，takasago)：

40、

41、us 6,407,293和us 6,515,188(takasago)中描述了第一步中薄荷醇与表氯醇反应的替代路线。以下是以co键合为特征的优选薄荷醇化合物的概述：

42、

43、在这些物质中，有薄荷酮甘油缩醛/缩酮和乳酸薄荷酯以及薄荷醇乙二醇碳酸酯和薄荷醇丙二醇碳酸酯。

44、在20世纪70年代，首次开发了在3-位具有c-c键的薄荷醇化合物，并且其中的许多代表也可以在本发明的意义上使用。这些物质通常称为ws类型。其基体是羟基被羧基取代的薄荷醇衍生物(ws-1)。所有其他ws类型均衍生自该结构，例如种类ws-3、ws-4、ws-5、ws-12、ws-14和ws-30，它们在本发明的意义上也是优选的。下面两张图展示了合成路线：

45、

46、

47、衍生自ws-1的酯在例如us 4,157,384中描述，并且相应的n-取代酰胺描述于j.soc.cosmet.chem.pp.185-200(1978)。

48、优选的生理清凉剂包括乳酸薄荷酯、薄荷基丙二醇碳酸酯、薄荷酮甘油缩醛/缩酮和3-(-)-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇。

49、在另一个优选的实施方案中，组分(a)和(b)可以以约1:99至约99:1、优选10:90至约90:10、优选约20:80至约80:20，更优选约40:60至约60:40的重量比存在。

50、溶剂

51、在另一个优选的实施方案中，根据本发明的混合物可以包括溶剂，例如水、乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、三醋精、植物油、甘油三酯或甘油和柠檬酸三乙酯或其混合物。如果存在溶剂，则它们的量通常为约5至约95重量％，优选为约10至约75重量％，更优选为约25至约50重量％。

52、如果存在芳族溶剂，其量通常为约5至约95重量％，优选为约10至90重量％，更优选为20至80重量％。

53、芳香化合物

54、在另一个优选的实施方案中，根据本发明的混合物可以包含芳香化合物，例如选自茴香脑、乙酰茴香醚、乙醛、乙酰甲基原醇、2-乙酰基吡嗪、2-乙酰基吡啶、2-乙酰噻唑啉、2-乙酰噻唑、己酸烯丙酯、α-戊基肉桂醛、对茴香醛、茴香醇、二甲基异丙基二噻嗪、苯甲醛、乙酸苄酯、l-冰片、丁酸、乙酸丁酯、3-丁烯基苯酞、癸酸、l-香芹酮、d-香芹酮、葛缕薄荷酮、顺式-乙酸香芹酯、石竹烯、1,8-桉叶油醇、1,4-桉叶油醇、乙酸肉桂酯、柠檬醛、香茅醛、香茅醇、乙酸香茅酯、枯茗醛、环十五内酯、α-大马酮、β-大马酮、α-大马烯酮、β-大马烯酮、δ-癸内酯、γ-癸内酯、脱氢薄荷呋喃内酯、二氢薄荷呋喃内酯、2,3-二乙基吡嗪、二氢茴香脑、二氢香芹酮、二氢香豆素、β-二氢紫罗兰酮、邻氨基苯甲酸二甲酯、二甲硫醚、二甲基吡嗪、sotolon、二苯醚、二香兰素、2,4-癸二烯醛、δ-十二内酯、γ-十二内酯、乙酸、乙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸2-乙基甲酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、肉桂酸乙酯、异丁酸乙酯、乙基香兰素、乳酸乙酯、乙基麦芽酚、甲基硫代丙酸乙酯、4-乙基苯酚、异戊酸乙酯、丁子香酚、葑醇、呋喃酮、榛子酮(filbertone)、覆盆子酮、甲基覆盆子醚、糠(基)硫醇、十一烷三烯、香叶醇、乙酸香叶酯、异丁酸香叶酯、愈创木酚、洋茉莉醛、2-庚酮、4-z-庚烯醛、γ-己内酯、γ-庚内酯、3-z-己烯醇、2-e-己烯醇、己醇、乙酸己酯、3-z-乙酸己烯酯、2-e-乙酸己烯酯、α-己基肉桂醛、3-z-己酸己烯酯、脱氢芳樟醇、吲哚、α-鸢尾酮、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、异戊酸异戊酯、乙酸异丁酯、异丁基噻唑、异丁醛、异戊醛、异丁香酚、异薄荷酮、异丙基-甲氧基吡嗪、异丁基甲氧基吡嗪、2,4-异丙基甲基吡嗪、异蒲勒醇、茉莉内酯、顺式茉莉酮、樟脑、氧代异佛尔酮、甲酚、d-柠檬烯、l-芳樟醇、d-芳樟醇、乙酸芳樟酯、芳樟醇氧化物、麦芽酚、甲基环戊烯醇酮、l-薄荷酮、d-薄荷酮、l-薄荷醇、d-薄荷醇、新薄荷醇、l-乙酸薄荷酯、d-乙酸薄荷酯、马索亚内酯、甜瓜醛、1,8-薄荷硫醇、4,7,7-三甲基-6-硫代二环[3.2.1]辛烷(1,8-epithiomenthane)、8,3-硫代薄荷烷酮、薄荷呋喃内酯、乙酸薄荷二烯酯(menthadienylacetate)、2,3-甲氧基甲基吡嗪、邻氨基苯甲酸甲酯、水杨酸甲酯、麝香草酚、丁酸甲酯、2-甲基丁基乙酸酯、肉桂酸甲酯、2,3-甲基呋喃硫醇、2,3-甲基四氢呋喃硫醇、茉莉酮酸甲酯、二氢茉莉酮酸甲酯、硫代丁酸甲酯、乙酸-1,3-甲硫基己酯、1,3-甲硫基己醇、甲硫基丙醛、桃金娘烯醛、柚皮苷、橙花醛、橙花醇、乙酸橙花酯、γ-壬内酯、δ-壬内酯、2-e-壬烯醛、6-z-壬烯醛、6-z-壬烯醇、诺卡酮、二氢诺卡酮、1,3-辛烯醇、γ-辛内酯、δ-辛内酯、pelitorine、1,3-戊烯酮、乙酸戊酯、苯乙醛、苯乙醇、乙酸苯乙酯、piperitanat、异戊烯基硫醇、硫代乙酸异戊烯酯、玫瑰醚、鲁比胺(rubenamine)、鲁森胺(rubescenamine)、水合桧烯、粪臭素、乙酸苯基乙二醇酯、萜品醇、4-萜烯醇、1,3-硫代己醇、1,3-乙酸硫代己酯、2,4,4-硫戊酮、三甲基吡嗪、δ-十一内酯、γ-十一内酯、2,4-癸二烯醛、2,4-壬二烯醛、2,6-壬二烯醛、2,4-十一烷二烯醛、香兰素、乙烯基愈创木酚、威士忌内酯、肉桂醛、肉桂醇、二烯丙基二硫、异硫氰酸烯丙酯、己醛、e-2-己烯醛、辛醛、癸醛、十三碳三烯醛、12-甲基十三醛、α-蒎烯、β-蒎烯、胡椒酮，及其混合物。

55、口服组合物

56、本发明的另一个目的涉及一种优选的非治疗性口腔和/或口腔护理组合物，其含有优选量为约0.001至约1.5重量％，更优选约0.01至约0.8重量％，最优选约0.02至约0.3重量％的抗微生物组合物，基于组合物计算。

57、合适的口腔组合物的典型实例包括牙膏、漱口水、(牙齿)口香糖、(硬煮)糖果和压缩片剂。所述口服组合物的制备和组成描述如下：

58、牙膏和漱口水

59、牙膏或牙膏霜通常被理解为水、增稠剂、保湿剂、研磨剂或抛光剂、表面活性剂、甜味剂、调味剂、除臭剂和有效对抗口腔和牙齿疾病的试剂的糊状制剂。在根据本发明的牙膏中，可以使用任何常用的抛光剂，例如白垩、磷酸二钙、不溶性偏磷酸钠、硅酸铝、焦磷酸钙、细粒合成树脂、二氧化硅、氧化铝和三水合氧化铝。特别适合用于根据本发明的牙膏的抛光剂是细粒状干凝胶二氧化硅、水凝胶二氧化硅、沉淀二氧化硅、三水合氧化铝和细粒状α-氧化铝，或这些抛光剂的混合物。此类抛光剂的用量优选为牙膏重量的约15重量％至40重量％。用于本发明牙膏的优选湿润剂包括低分子量聚乙二醇、甘油、山梨糖醇或其混合物，其量最多为牙膏重量的约50重量％。在与根据本发明的牙膏一起使用的已知增稠剂中，特别优选的是增稠细粒凝胶二氧化硅和非离子亲水胶体，例如羟乙基纤维素、羟丙基瓜尔胶、羟乙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、高分子量聚乙二醇和植物胶，例如黄芪胶、琼脂、卡拉胶、阿拉伯胶和黄原胶。根据本发明的制剂所需的风味和香气可以通过添加组分(a)和/或(b)以及任选的(c)来获得。将例如碱金属氟化物、碱金属单氟磷酸盐或有机膦酸的碱金属盐形式的龋齿抑制剂添加到口服制剂中也是有利的。此外，根据本发明的口服制剂可含有其他标准助剂，例如染料、防腐剂和遮光剂，例如二氧化钛。对于漱口水，根据本发明的口腔组合物可以容易地与含有不同量的精油、乳化剂、收敛剂和调理药物提取物、防龋添加剂和矫味剂的水-醇溶液组合。

60、口香糖

61、口香糖通常由水不溶性基质组分、水溶性组分和提供例如特定风味的添加剂组成。

62、水不溶性基质，也称为“胶基”，通常包含天然或合成弹性体、树脂、脂肪和油、增塑剂、填充剂、软化剂、染料和任选的蜡。碱通常占整个组合物的5至95重量％，优选10至50重量％，更特别是20至35重量％。在本发明的一个典型实施例中，基质由20至60重量％的合成弹性体、0至30重量％的天然弹性体、5至55重量％的增塑剂、4至35重量％的填料，5至35重量％的软化剂和少量的添加剂，例如染料、抗氧化剂等组成，条件是它们最多少量地溶于水。

63、合适的合成弹性体是例如平均分子量(通过gpc测量)为10,000至100,000且优选50,000至80,000的异丁烯/异戊二烯共聚物(“丁基弹性体”)、苯乙烯/丁二烯共聚物(苯乙烯:丁二烯比例，例如1:3至3:1)、平均分子量(通过gpc测量)为2,000至90,000且优选10,000至65,000的聚乙酸乙烯酯、聚异戊二烯、聚乙烯、乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯共聚物及其混合物。合适的天然弹性体的实例是橡胶，例如烟熏或液体乳胶或银胶菊(guayuls)，以及天然树胶，例如节路顿树胶(jelutong)、lechi caspi、香豆树胶(perillo)、索马胶(sorva)、巴拉塔树胶(massaranduba balata)、nispero、rosindinba、糖胶树胶(chicle)、胶木胶(gutta hang kan)及其混合物。合成和天然弹性体的选择及其混合比例主要取决于泡泡是否使用口香糖产生(“泡泡糖”)。优选使用包含节路顿树胶、糖胶树胶、索马胶和massanduraba的弹性体混合物。

64、在大多数情况下，弹性体对于令人满意的加工而言太硬或缺乏塑性，因此已发现使用特殊增塑剂是有利的，当然，其还必须特别满足与作为食品添加剂可接受性相关的所有要求。在这方面，合适的增塑剂首先是树脂酸的酯，例如低级脂族醇或多元醇与完全或部分氢化的单体或低聚树脂酸的酯。特别地，甲基酯、甘油酯或季戊四醇酯或其混合物用于此目的。或者，也可使用可由α-蒎烯、β-蒎烯、δ-柠檬烯或其混合物衍生的萜烯树脂。

65、合适的填料或组织化剂是碳酸镁或碳酸钙、磨碎的浮石、硅酸盐，尤其是硅酸镁或硅酸铝、粘土、氧化铝、滑石、二氧化钛、磷酸单钙、磷酸二钙和磷酸三钙以及纤维素聚合物。

66、合适的软化剂或乳化剂是牛脂、氢化牛脂、氢化或部分氢化植物油、可可脂、偏甘油酯、卵磷脂、三醋精和含有6至22个、优选12至18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸及其混合物。

67、合适的染料和增白剂是例如fd&c类型、允许用于对食品着色的植物和水果提取物以及二氧化钛。胶基还可以含有蜡或可以不含蜡。

68、除了水不溶性胶基之外，口香糖制剂通常含有水溶性组分，其例如由软化剂、甜味剂、填充剂、香料、风味增强剂、乳化剂、染料、酸化剂、抗氧化剂等组成，条件是这些成分在水中至少具有足够的溶解度。因此，取决于特定代表物的水溶性，各个成分可以属于水不溶性相和水溶性相。然而，也可以使用组合，例如水溶性乳化剂和水不溶性乳化剂的组合，在这种情况下各个代表物存在于不同相中。水不溶性组分通常占制剂的5至95重量％，优选20至80重量％。

69、将水溶性软化剂或增塑剂添加到口香糖组合物中以改善咀嚼性和咀嚼感，并且在混合物中的存在量通常为0.5至15重量％。典型的例子是甘油、卵磷脂和山梨糖醇、氢化淀粉水解物或玉米糖浆的水溶液。

70、填充剂特别适合于生产低热量口香糖并且可以选自例如聚葡萄糖、raftilose、raftilin、低聚果糖(nutraflora)、帕拉金糖低聚糖、瓜尔胶水解产物(sun fiber)和糊精。

71、口香糖可以另外包含适用于例如牙齿护理、更特别地适用于控制牙菌斑和牙龈炎的助剂和添加剂，例如氯己定、cpc或三氯生。它们还可以含有ph调节剂(例如缓冲剂或尿素)、抗龋剂(例如磷酸盐或氟化物)、生物制剂(抗体、酶、咖啡因、植物提取物)，前提是这些物质允许在食品中使用，并且不会发生不受欢迎的相互影响。

72、糖果

73、根据本发明优选的糖果是所谓的硬糖。它们的基质通常由糖和其他碳水化合物的混合物制成，并保持无定形或玻璃状状态。这种形式可以被认为是糖的固体糖浆，通常具有高达约4.5重量％的水分，基于糖果基质的重量计，优选约0.5至约2.5重量％，并且最优选约1.0至约1.5重量％。此类材料通常含有最多65重量％的玉米糖浆、最多80重量％的糖和0.1至5.0重量％的水。一般而言，糖(或适合糖果配方的其他甜味剂)与玉米糖浆的比例在约70:25至约45:55的范围内，优选约60:40。糖浆组分通常由果糖含量高的玉米糖浆制备，但也可包含其他材料。还可以添加其他成分，例如调味剂、甜味剂、酸化剂、着色剂等。

74、硬煮糖基料还可以由不可发酵的糖制备，例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、氢化淀粉水解物、氢化玉米糖浆及其混合物。糖果基质可含有至多约95％的山梨糖醇、比例为约9.5比0.5至至多约7.5比2.5的山梨糖醇和甘露糖醇的混合物以及占糖浆组分的至多约55％的氢化玉米糖浆。

75、压缩片剂

76、根据本发明，口服组合物可以是压缩片剂，其包含通常约0.1至约0.6重量％、优选约0.5重量％的液体调味剂。

77、添加剂

78、本发明的口腔组合物可以包含额外的添加剂，例如芳香化合物、甜味剂或维生素，其量为约0.1至约10重量％。这些添加剂也可以代表相应药物的组分。

79、风味化合物

80、芳香化合物选自茴香醇、对乙酰苯甲醚、乙醛、乙酰甲基甲醇、2-乙酰吡嗪、2-乙酰吡啶、2-乙酰噻唑啉、2-乙酰噻唑、己酸烯丙酯、α-戊基肉桂醛、对茴香醛、茴香醇、二甲基异丙基二噻嗪、苯甲醛、乙酸苄酯、l-冰片、丁酸、乙酸丁酯、3-丁烯基苯酞、癸酸、l-香芹酮、d-香芹酮、葛缕薄荷酮、顺式乙酸香芹酯、石竹烯、1,8-桉树脑、1,4-桉树脑、乙酸肉桂酯、柠檬醛、香茅醛、香茅醇、乙酸香茅酯、枯茗醛、环十五内酯、α-大马酮、β-大马酮、α-大马烯酮、β-大马烯酮、δ-癸内酯、γ-癸内酯、脱氢薄荷呋喃内酯、二氢薄荷呋喃内酯、2,3-二乙基吡嗪、二氢茴香脑、二氢香芹酮、二氢香豆素、β-二氢紫罗酮、邻甲氨基苯甲酸甲酯、二甲基硫醚、二甲基吡嗪、葫芦巴内酯(sotolone)、二苯醚、双香兰素、2,4-癸二烯醛、δ-十二内酯、γ-十二内酯、乙酸、乙酸乙酯、丁酸乙酯、2-甲基丁酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、肉桂酸乙酯、异丁酸乙酯、乙基香草醛、乳酸乙酯、乙基麦芽酚、乙基甲基硫代丙酸酯、4-乙基苯酚、异戊酸乙酯、丁子香酚、小茴香醇、呋喃酮、榛子酮、覆盆子酮、frambinonmethylether、糠基硫醇、十一烷三烯、香叶醇、乙酸香叶酯、异丁酸香叶酯、愈创木酚、胡椒醛、2-庚酮、4-z-庚烯醛、γ-己内酯、γ-庚内酯、3-z-己烯醇、2-e-己烯醇、己醇、乙酸己酯、3-z-乙酸己烯酯、2-e-乙酸己烯酯、α-己基肉桂醛、3-z-己酸己烯酯、脱氢芳樟醇、吲哚、α-鸢尾酮、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、异戊酸异戊酯、乙酸异丁酯、异丁基噻唑、异丁醛、异戊醛、异丁香酚、异薄荷酮、异丙基甲氧基吡嗪、异丁基甲氧基吡嗪、2,4-异丙基甲基吡嗪、异蒲勒醇、茉莉内酯、顺式茉莉酮、樟脑、茶香酮、甲酚、d-柠檬烯、l-芳樟醇、d-芳樟醇、乙酸芳樟酯、芳樟醇氧化物、麦芽酚、甲基环戊烯醇酮、l-薄荷酮、d-薄荷酮、l-薄荷醇、d-薄荷醇、新薄荷醇、l-乙酸薄荷酯、d-乙酸薄荷酯、马索亚内酯、甜瓜醛、1,8-孟烯硫醇、1,8-epithiomenthane、8,3-硫代薄荷酮、薄荷呋喃内酯、乙酸薄荷二烯醇酯、2,3-甲氧基甲基吡嗪、邻氨基苯甲酸甲酯、水杨酸甲酯、百里香酚、丁酸甲酯、乙酸2-甲基丁酯、肉桂酸甲酯、2,3-甲基呋喃硫醇、2,3-甲基四氢呋喃硫醇、茉莉酮酸甲酯、二氢茉莉酮酸甲酯、硫代丁酸甲酯、1,3-甲硫基己醇乙酸酯、1,3-甲硫基己醇、甲硫基丙醛、桃金娘烯醛、柚皮苷、橙花醛、橙花醇、乙酸橙花酯、γ-壬内酯、δ-壬内酯、2-e-壬烯醛、6-z-壬烯醛、6-z-壬烯醇、诺卡酮、二氢诺卡酮、1,3-辛烯醇、γ-辛内酯、δ-辛内酯、墙草碱、1,3-戊烯酮、乙酸戊酯、苯乙醛、苯乙醇、乙酸苯乙酯、piperitanat、异戊烯硫醇、异戊烯硫醇乙酸酯、玫瑰醚、rubenamine、rubescenamine、水合桧烯、粪臭素、乙酸苯乙酯、萜品醇、4-萜品醇、1,3-硫代己醇、1,3-硫代己基乙酸酯、2,4,4-硫代戊酮、三甲基吡嗪、δ-十一内酯、γ-十一内酯、2,4-癸二烯醛、2,4-壬二烯醛、2,6-壬二烯醛、2,4-十一烷二烯醛、香草醛、乙烯基愈创木酚、威士忌内酯、肉桂醛、肉桂醇、二烯丙基二硫醚、异硫氰酸烯丙酯，己醛、e-2-己烯醛、辛醛、癸醛、十三碳三烯醛、12-甲基十三烯醛、α-蒎烯、β-蒎烯、胡椒酮，以及其混合物。

81、甜味剂

82、合适的甜味物质，包括这些物质的天然来源(组分e5)，例如甜味碳水化合物或糖(例如蔗糖(与saccharose同义)、海藻糖、乳糖、麦芽糖、松三糖、棉子糖、帕拉金糖、乳果糖，d-果糖、d-葡萄糖、d-半乳糖、l-鼠李糖、d-山梨糖、d-甘露糖、d-塔格糖、d-阿拉伯糖、l-阿拉伯糖、d-核糖、d-甘油醛、麦芽糊精)或主要含有这些碳水化合物的植物制剂(例如来自甜菜(beta vulgaris ssp.、糖馏分、糖浆、糖蜜)、来自甘蔗(saccharum officinarum ssp.，例如糖蜜、糖浆)、来自糖枫(acer ssp.)、来自龙舌兰(龙舌兰浓汁)、淀粉或蔗糖的合成/酶水解产物(例如转化糖浆、由玉米淀粉制成的高浓缩果糖浆)、浓缩水果(例如来自苹果或梨、苹果糖浆、梨糖浆)、糖醇(例如赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、乳糖醇)、蛋白质(例如神秘果蛋白、莫内林甜蛋白(monellin)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、仙茅甜蛋白(curculin)、巴西甜蛋白(brazzein))、甜味剂(magap、甜蜜素、安赛蜜、新橙皮苷二氢查尔酮、糖精钠盐、超级阿斯巴甜、纽甜、阿力甜、三氯蔗糖、甜菊苷、莱鲍迪苷、lugduname、胍甜味剂(carrelame)、sucrononate、sucrooctate、莫纳甜(monatin)、白花前胡甲素)、某些甜味氨基酸(甘氨酸、d-亮氨酸、d-苏氨酸、d-天门冬酰胺、d-苯丙氨酸、d-色氨酸、l-脯氨酸)、其他甜味低分子物质(如埃尔南杜辛、二氢查耳酮糖苷、甘草甜素、甘草次酸单铵盐或其他甘草次酸衍生物)、甘草提取物(glycyrrizza glabra ssp.)、甜舌草(lippia dulcis)提取物、momordica ssp.提取物或单个物质(特别是罗汉果和从中获得的罗汉果苷)、绣球花或甜菊亚种(例如甜叶菊)提取物或单个物质。

83、维生素

84、在本发明的另一个实施方案中，组合物可以包含维生素。维生素具有多种生化功能。有些具有类似激素的功能，可作为矿物质代谢调节剂(例如维生素d)，或细胞和组织生长和分化调节剂(例如某些形式的维生素a)。其他的则起到抗氧化剂的作用(例如维生素e，有时还有维生素c)。大多数维生素(例如b族维生素)充当酶辅助因子的前体，帮助酶发挥新陈代谢催化剂的作用。在这个作用中，维生素可能与酶紧密结合，作为辅基的一部分：例如，生物素是参与制造脂肪酸的酶的一部分。维生素也可能作为辅酶与酶催化剂的结合不太紧密，辅酶是可分离的分子，其功能是在分子之间携带化学基团或电子。例如，叶酸在细胞中携带各种形式的碳基团——甲基、甲酰基和亚甲基。尽管这些协助酶-底物反应的作用是维生素最著名的功能，但维生素的其他功能也同样重要。在本发明的过程中，合适的维生素选自下组包括：

85、·维生素a(视黄醇、视黄醛、β-胡萝卜素)

86、·维生素b1(硫胺)，

87、·维生素b2(核黄素)，

88、·维生素b3(烟酸、烟酰胺)，

89、·维生素b5(泛酸)，

90、·维生素b6(吡哆醇、吡哆胺、paridoxal)，

91、·维生素b7(生物素)，

92、·维生素b9(叶酸、亚叶酸)，

93、·维生素b12(氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺)，

94、·维生素c(抗坏血酸)，

95、·维生素d(胆钙化醇)，

96、·维生素e(生育酚、生育三烯酚)，

97、·维生素k(叶绿醌、甲萘醌)。

98、优选的维生素是抗坏血酸和生育酚。所述维生素可以约0.1至约5重量％、优选约0.5至约1重量％的量存在于食品组合物中。

99、工业应用性

100、本发明的另一个目的涉及一种用于抵抗在口腔中引起生物膜和/或牙菌斑的微生物的方法，该方法包括以下步骤或由以下步骤组成：

101、(a)提供如上所述的混合物；

102、(b)将所述混合物掺入口腔组合物中；和

103、(c)使所述口腔组合物与人的口腔接触。

104、本发明还涵盖如上所述的混合物用于口腔护理应用的用途，即抵抗在口腔中引起生物膜和/或牙菌斑的微生物。在本发明的上下文中，口腔护理应用是指诸如牙膏、漱口水、(牙科)口香糖和糖果的产品。

105、在优选的实施方案中，混合物包含作为调味剂的香芹酚和乳酸薄荷酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、3-(-)薄荷氧基丙烷-1,2-二醇或其混合物，或由这些物质组成。

106、为了良好的秩序，需要强调的是，上述所有优选实施方案、范围、组合等也指所要求保护的方法和用途。因此没有必要重复。