碳酸氢钠营养补充剂的制作方法

本发明涉及碳酸氢钠作为营养补充剂用于预防、缓解或减轻运动诱发的酸中毒和改善运动表现的用途。更具体地，本发明涉及碳酸氢钠的改进剂型，其可用作预防、缓解或减轻运动诱发的酸中毒和改善运动表现的营养补充剂。营养补充剂在摄入后会在血流中释放碳酸氢盐，其中碳酸氢盐起到细胞外缓冲剂的作用，用于改善运动表现。本发明进一步涉及碳酸氢钠的改进剂型，其可用于治疗代谢性酸中毒的药物组合物。

背景技术：

1、已知各种营养补充剂对运动员是有用的，参见例如公开水凝胶的wo 2019/185742a1和ep 2 098 124 a1。wo 2020/237340 a1公开了一种基于转化红糖的高能量食品补充剂。

2、碳酸氢钠(nahco3)是一种公认的营养强化剂。补充碳酸氢钠可以通过增加碳酸氢盐浓度来增强身体的细胞外缓冲能力，从而提高高强度运动表现，各种分析证实了其功效(hadzic等人the impact of sodium bicarbonate on performance in response toexercise duration in athletes:a systematic review.[碳酸氢钠对运动员运动时长反应表现的影响：系统综述]2019.j sports sci med[运动科学与医学杂志]18:271-281)。血液碳酸氢盐是酸碱稳态碳酸氢盐缓冲系统的一部分，该系统在调节血液ph浓度和支持代谢功能方面至关重要。作为细胞外缓冲剂，nahco3通过诱导细胞外碳酸氢盐的显著升高来增强内源性碳酸氢盐缓冲能力。因此，这增强了氢阳离子(h+)从骨骼肌流出，从而延缓了肌肉疲劳，并对许多性能变量产生了积极影响，例如功率输出和耗竭时间。

3、补充碳酸氢钠可用于预防、缓解或减轻运动诱发的酸中毒，即运动引起的身体酸碱平衡失衡。运动诱发的酸中毒可导致酸血症，酸血症定义为动脉血ph低于7.35。补充碳酸氢钠也可用于预防、缓解或减轻运动诱发的酸血症。

4、补充碳酸氢钠也可用于治疗，包括预防、缓解或减轻代谢性酸中毒，即以身体酸碱平衡失衡为特征的医学病症。代谢性酸中毒，其特征是血浆碳酸氢盐水平低于22mmol/l和血液ph低于7.35，可以是急性和暂时的(如由剧烈的体育锻炼引起)，或慢性的(如由肾功能受损(慢性肾病，kcd)引起)。虽然急性酸中毒会导致肌肉功能暂时受损，但慢性酸中毒与死亡率增加有关(adamczak m等人:diagnosis and treatment of metabolic acidosis inpatients with chronic kidney disease-position statement of the working groupof the polish society of nephrology.[慢性肾病患者代谢性酸中毒的诊断和治疗-波兰肾脏病学会工作组的立场声明]kidney blood press res[肾脏和血压研究]2018；43:959-969.doi:10.1159/000490475)。代谢性酸中毒可导致酸血症，酸血症定义为动脉血ph低于7.35。补充碳酸氢钠也可用于治疗，包括预防、缓解或减轻代谢性酸血症。

5、us2007/0218126 a1公开了用于减少与酸中毒相关的炎症和疼痛的组合物，其特别包括碳酸钙。双层颗粒的尺寸为约3微米。

6、碳酸氢钠的另一个益处可能是改善高强度运动的恢复。

7、血液碳酸氢盐的实质性变化(约6mmol/l)提高了表现增强效果的可能性(heibel等人time to optimize supplementation:modifying factors influencing theindividual responses to extracellular buffering agents.[优化补充的时间：改变影响个体对细胞外缓冲剂反应的因素]2018.front nutr[营养学前沿]5:35)。因此，期望的是大口服剂量(0.2-0.3g/kg体重)以诱导血液碳酸氢盐水平的表现增强升高。

8、然而，急性胃肠道(gi)不适是摄入大量nahco3的已知副作用(burke和pyne.2007.bicarbonate loading to enhance training and competitiveperformance.[碳酸氢盐负荷以增强训练和比赛表现]int j sports physiol perform[国际运动生理学与运动表现期刊]2:93-97)，特别是当作为水溶液施用时(carr等人2011.effect of sodium bicarbonate on[hco3-],ph,and gastrointestinal symptoms[碳酸氢钠对[hco3-]、ph和胃肠道症状的影响].int j sport nutr exerc metab[国际运动营养和训练新陈代谢期刊]21:189-194)。

9、最近的一项研究[middlebrook等人2021.capsule size alters the timing ofmetabolic alkalosis following sodium bicarbonate supplementation.[胶囊大小改变补充碳酸氢钠后代谢性碱中毒的发生时间]frontiers nutr[营养学前沿]8:27]研究使用大(5.6mm或更大)胶囊补充nahco3的影响，报告了对酸碱反应的一些影响，但对gi症状和适口性没有影响。

10、此外，gi不适可能会阻止个人使用nahco3，无论其潜在的增效益处如何(heibel同上)。

11、总之，gi不适诸如恶心、呕吐和腹泻是运动员使用nahco3的主要实际限制。

12、已表明，胃耐受胶囊可以缓解nahco3摄入的典型症状(de oliveira等人2018.isbypassing the stomach a means to optimize sodium bicarbonate supplementation？a case study with a postbariatric surgery individual.[绕过胃是优化碳酸氢钠补充的一种手段吗？减肥手术后个体的案例研究]int j sport nutr exerc metab[国际运动营养和训练新陈代谢期刊]26:1-4)。这在一定程度上得到了hilton等人2019.a novelingestion strategy for sodium bicarbonate supplementation in a delayed-release form:a randomised crossover study in trained males.[以缓释形式补充碳酸氢钠的新摄入策略：针对训练有素的男性进行的随机交叉研究]sports med[运动医学]5:4的支持，其报告了gi症状发生率较低，但达到血液峰值[hco3-]和ph的时间也有不希望的延迟。

13、此外，肠溶包衣已被建议作为减少胃部症状的一种手段[hilton等人2020.enteric-coated sodium bicarbonate attenuates gastrointestinal side-effects.[肠溶包衣碳酸氢钠减轻胃肠道副作用]int j sport nutr exerc metab[国际运动营养和训练新陈代谢期刊]30:62-68]。结果显示gi症状减轻，但未能证明所期望的血液[hco3-]和ph的增加。

14、此外，在制药中广泛研究和使用的高效抗胃酸包衣采用的肠溶聚合物不被视为天然成分或不具有监管机构认为的gras(通常认为是安全的)状态，因此不能用于nahco3等营养产品(barbosa等人2017.going natural:using polymers from nature forgastroresistant applications.[走向自然：使用来自自然的聚合物进行抗胃酸应用]brj pharm[英国药理学杂志]2:14-30)。

15、us2013/0236545 a1公开了一种口服药物配制剂，当与另一种含有krebs循环前体盐的配制剂一起施用时，可用于治疗胱氨酸尿症。该配制剂是双层小型片剂，由至少包括碳酸氢盐和至少一种延长释放的基质的核心和包括至少一种包衣剂以确保延长释放的包衣组成。

16、us 6,432,450 b1和cn 109430669 a公开了泡腾组合物，即将组合物设计为用于在摄入前几秒钟内在水中释放碳酸氢盐，从而在摄入之前就已经产生二氧化碳。

17、ru 2550927 c2公开了具有含有碳酸氢钠的颗粒的止咳药，用于降低痰液的黏度。这意味着碳酸氢钠已经在口腔中释放，在水中也会在几秒内释放。

18、因此，需要用于营养摄入碳酸氢钠nahco3的配制剂和方法，这些配制剂和方法与摄入后gi副作用的显著减少有关。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供用于营养摄入碳酸氢钠nahco3的配制剂和方法，这些配制剂和方法与摄入后gi副作用的显著减少有关。

2、进一步的目的是提供用于营养摄入碳酸氢钠的配制剂和方法，这些配制剂和方法同时与高适口性和高胃肠道摄取有关。

3、进一步的目的是提供用于营养摄入碳酸氢钠的配制剂和方法，这些配制剂和方法促进摄入足量的碳酸氢钠，以提高高强度运动表现。

4、进一步的目的是提供用于营养摄入碳酸氢钠的配制剂和方法，这些配制剂和方法可用于对抗运动诱发的酸中毒或酸血症。

5、对于从本公开中显而易见的这些和其他目的，本发明根据第一方面提供了一种营养补充剂组合物，其是包含分散在黏性水性介质中的可摄取颗粒的悬浮液。

6、当分散在黏性水性介质中时，水性介质的黏度防止或延迟可摄入颗粒的沉淀，直到分散体已经被摄取。

7、可摄取颗粒包括碳酸氢钠，其中颗粒的尺寸在大于1.0mm但不大于5.0mm的范围内，其厚度在至少一个维度上大于1.0mm但不大于2.0mm；并且其中颗粒含有大于50％(w/w)的碳酸氢钠。

8、发明人已经认识到并证明，具有这些尺寸的可摄取颗粒实现碳酸氢钠nahco3的有效摄取，但gi副作用发生率较低。这些颗粒促进碳酸氢钠盐的摄入和摄取，其量在每kg体重0.20-0.30g碳酸氢钠盐或更高范围内，这对于实现血液碳酸氢盐的实质性变化(约4-6mmol/l)是必要的，从而提高了表现增强效果的可能性。

9、发明人已经认识到并证明，可摄入颗粒实现了碳酸氢钠的有效摄取，但gi副作用的发生率较低，特别是当分散在黏性介质中时，例如凝胶或具有黏弹性特性的流体或黏性液体。

10、根据第二方面，提供了一种用于制备营养补充剂组合物的试剂盒，该试剂盒包含如本文定义的可摄取颗粒；以及如本文定义的水性介质。

11、根据进一步的方面，包含可摄取颗粒的营养补充剂组合物和试剂盒可用于提高高强度运动表现。可摄取颗粒在营养补充剂组合物中可用于提高高强度运动表现。

12、根据进一步的方面，提供了一种提高高强度运动表现的方法，该方法包括摄取包含可摄取颗粒的营养补充剂组合物的步骤。

13、根据进一步的方面，包含可摄取颗粒的营养补充剂组合物和试剂盒可用于预防、缓解或减轻运动诱发的酸中毒和/或酸血症。提供了一种在受试者中预防、缓解或减轻运动诱发的酸中毒和/或酸血症的方法，该方法包括摄取包含可摄取颗粒的营养补充剂组合物的步骤。

14、根据进一步的方面，可摄取颗粒在营养补充剂组合物中可用于预防、缓解或减轻运动诱发的酸中毒和/或酸血症。

15、根据进一步的方面，包含可摄取颗粒的组合物和试剂盒还可用于治疗代谢性酸中毒和/或酸血症。这意味着该组合物是药物组合物。提供了一种在有需要的人类受试者中治疗代谢性酸中毒和/或酸血症的方法，该方法包括摄取药学上有效量的包含可摄取颗粒的组合物的步骤。该组合物和试剂盒可用于在有需要的人类受试者中治疗代谢性酸中毒和/或酸血症的方法，该方法包括摄取药学上有效量的包含可摄取颗粒的组合物的步骤。

16、根据进一步的方面，可摄取颗粒还可用于治疗代谢性酸中毒和/或酸血症。提供了一种在有需要的人类受试者中治疗代谢性酸中毒和/或酸血症的方法，该方法包括摄取药学上有效量的可摄取颗粒的步骤。可摄取颗粒可用于在有需要的人类受试者中治疗代谢性酸中毒和/或酸血症的方法，该方法包括摄取药学上有效量的可摄取颗粒的步骤。

17、优选实施方案和进一步的方面在所附的权利要求、所列实施方案和整个申请文本中进行了定义。