降低血糖应答以改善睡眠质量和/或后续行为结果的组合物和方法与流程

背景技术：

1、睡眠是至关重要的生物功能，并且被认为是一生健康和幸福的重要驱动因素。睡眠质量好与脑功能、情绪和精神表现、心脏代谢健康以及免疫性的益处相关联(alvarez等人，2004年)，而睡眠质量差可导致健康和幸福的负面后果(hublin等人，2007年)。

2、典型的睡眠结构由两个部分组成：非快速眼动(nrem；慢波睡眠-sws)和快速眼动(rem)睡眠。总体上，睡眠质量被认为是由sws的总持续时间驱动的，而据发现，sws和rem两者共同促成次日益处，诸如认知改善。sws和rem与不同的生理状态相关联，包括夜间能量代谢、底物氧化和血糖管理的不同需求。

3、睡眠质量与次日认知功能、情绪以及活力和能量的感觉密切相关联。从科学观点来看，睡眠一直与人的认知和情绪益处相关联(关于综述，参见palmer和alfano，2017年；rasch和born，2013年；walker，2009年)。在不同的睡眠阶段中，已经提出sws持续时间与声明性记忆更密切相关，而rem睡眠构成了合成抽象信息的能力的基础，该抽象信息诸如在新获得的信息(非声明性的；rasch和born，2013年；walker，2009年)中检测模式。关于每个睡眠阶段的作用的更近期的观点已经表明，sws和rem在新获得的信息的巩固中可能具有互补作用(对于不同的理论，参见rasch和born，2013年)。

4、关于睡眠对次日表现的作用的大部分证据来自睡眠剥夺研究，证据表明，睡眠中断和睡眠剥夺均可负面影响认知各方面，包括声明性记忆、记忆编码和回忆，以及使用现有信息以新方式组合它们的认知灵活性(walker，2009年)。在受睡眠强烈影响的认知领域中，日间警惕性和主观警觉性水平与睡眠持续时间高度相关(jewett等人，1999年)。事实上，警惕性任务一直被用作睡眠损失的高度敏感量度(basner和dinges，2011年)。此外，睡眠困难可能通过一系列机制对情绪调节具有显著的负面影响，包括降低对接收负面信息时杏仁核激活的下调能力。具体地，研究发现，睡眠剥夺可使得向参与者呈现负面图像时的杏仁核活动增加近60％(综述，palmer和alfano，2017年)。

5、夜间血糖与次日益处之间的关联尚不清楚。在深度睡眠期间通过输注胰岛素以将血糖水平稳定至2.2mmol/l(40mg/dl)而实现的实验诱导的夜间低血糖症与次日更差的记忆相关联(jauch-chara等人，2007年)。以类似的方式，其他研究在深度睡眠期间将血糖水平保持在2.3mmol/l至2.7mmol/l(42mg/dl至48mg/dl)的范围内，揭示了幸福水平较低，被概念化为自我报告的活力和满足(轻微症状评价概况；king等人，1998年)。应当指出的是，将夜间血糖与认知/情绪益处联系起来的大多数研究都是在糖尿病患者中进行的。因此，在理解夜间血糖如何与健康人群的次日益处相关联方面存在显著差距。

6、迄今为止，还没有明确的证据表明晚餐组合物对次日益处的作用以及其可能影响主观和客观认知表现和情绪的机制。

技术实现思路

1、缺乏对血糖、碳水化合物代谢和睡眠的因果关系研究。晚间膳食碳水化合物和睡眠质量之间的关联所基于的机制尚不清楚。很少有研究报告在控制膳食或治疗葡萄糖管理条件下，葡萄糖耐量和睡眠参数之间的关联，并且大多数研究使用空腹参数来探索睡眠参数和血糖特性之间的关系。

2、总之，虽然关于营养素对脑的直接作用以及它们促进睡眠的作用模式的了解有所发展，但是关于膳食缺乏与补充(例如，通过食物、饮料或补充剂)对睡眠质量的影响仍然存在一些科学空白。没有产品显示出葡萄糖对照改善和更好睡眠之间存在联系。因此，本发明人探索了夜间葡萄糖代谢、睡眠质量和次日益处之间的关系，以通过对健康成人的现有技术水平的睡眠和代谢测量的临床研究更好地定义夜间葡萄糖/碳水化合物分布。

3、在被认为影响睡眠质量的因素中有色氨酸的可用性，色氨酸是一种能够促进放松并促进睡眠开始的氨基酸。晚餐的宏量营养素组合物，并且特别是碳水化合物与蛋白质的比例，与色氨酸穿过血脑屏障和促进褪黑素合成的能力密切相关，这可促进入睡。

4、事实上，高碳水化合物的餐食通过刺激肌肉吸收竞争性氨基酸，促进色氨酸与大中性氨基酸的比例提高，从而使色氨酸更容易穿过血脑屏障(gangwisch等人，2020年；yokogoshi和wurtman，1986年)。这种现象可解释睡眠之前4小时摄入高碳水化合物餐食对睡眠开始的积极影响(afaghi等人，2007年)。然而，尽管高碳水化合物餐食促进了更容易的睡眠过渡，但代偿性高胰岛素血症和反调节激素应答可导致睡眠碎片化，并降低睡眠质量。

5、旨在改善健康个体的睡眠的临床试验已经在全天或睡眠之前常规地施用500mg至7.5g的色氨酸剂量，以促进主要在经历睡眠困难的那些人放松、镇静和更好的睡眠(silber和schmitt，2010年)。

6、然而，没有研究表明，与具有低血糖应答的晚餐一起摄入色氨酸将促进更好的睡眠质量和/或促进后续行为结果。

7、如本文后面更详细地阐述的，本发明人基于关于夜间宏量营养素组合物和睡眠健康的新科学证据识别了用于在夜间食用从而促进睡眠质量的营养溶液。特定地，新兴科学已经显示出膳食蛋白质和碳水化合物分布对于睡眠质量的重要性，这是通过夜间碳水化合物代谢和涉及睡眠-觉醒循环的脑功能介导的。

8、低血糖指数(gi)和富含纤维的晚餐饮食，或对晚餐的血糖应答降低(例如，血糖应答降低30％，晚餐的血糖负荷(gl)从55降低至38.5)，将促进更好的睡眠质量和次日对有睡眠主诉的普通人群的益处。然而目前，作用机制仍知之甚少。一种识别的作用模式可涉及对晚餐的高血糖应答如何可导致夜间葡萄糖和碳水化合物代谢的干扰，这可降低睡眠质量。高膳食血糖负荷的餐后高血糖和由此产生的代偿性高胰岛素血症可将血浆葡萄糖降低至损害脑葡萄糖的浓度(3.8mmol/l；68mg/dl)，触发自主反调节激素诸如肾上腺素、皮质醇、胰高血糖素和生长激素的分泌。反调节激素应答的症状可包括心悸、震颤、冷汗、焦虑、易怒和饥饿。此外，已经显示出低血糖事件会引起觉醒，并且甚至在健康成人中显著降低睡眠效率(gais等人，2003年)。

9、因此，在一个非限制性实施方案中，本发明提供了改善睡眠质量和/或后续行为结果的方法。该方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时给个体口服组合物。组合物和餐食的组合的血糖负荷比餐食本身的血糖负荷低。例如，组合物和餐食的组合具有约0.0至约45.0、优选约11至约45、优选约20至约45的血糖负荷，并且比餐食本身的血糖负荷低。

10、在另一个实施方案中，本公开提供了治疗、预防和/或降低改善的睡眠质量对其有益的至少一种病症的风险、发病率或严重性中的至少一者的方法。该方法包括在食用餐食之前的预先确定的时间和/或在食用餐食的同时给个体口服组合物。组合物和餐食的组合的血糖负荷比餐食本身的血糖负荷低。例如，组合物和餐食的组合具有约0.0至约45.0、优选约11至约45、优选约20至约45的血糖负荷，并且比餐食本身的血糖负荷低。

11、在本文所公开的任何实施方案中，优选地，饮食是晚餐，例如均衡晚餐。优选地，组合物包含降低个体的血糖应答的成分。任选地，组合物中的成分和餐食中的任何成分的总量有效地促进了个体的更好睡眠质量。

12、在一些实施方案中，降低血糖应答的成分是色氨酸(例如，作为游离氨基酸和/或在蛋白质诸如乳清蛋白中)、葡糖苷酶抑制剂诸如1-脱氧野尻霉素(dnj)(例如，分离的或在桑叶或桑葚提取物(mulberry leaf or fruit extract)中)或根皮苷(例如，分离的或在苹果提取物中)、精氨酸-脯氨酸(ap)二肽(例如，分离的或在乳蛋白水解物中)、纤维、抗性淀粉、β-葡聚糖、a-环糊精、葡糖苷酶(例如，分离的和/或作为组合物诸如桑叶提取物的一部分)、多元酚(诸如，花色苷)或淀粉酶抑制剂(例如，分离的和/或在组合物诸如白芸豆或小麦白蛋白中)中的一者或多者。

13、在一些实施方案中，该成分包含色氨酸，并且任选地进一步包含桑树提取物(me)，优选桑叶提取物(mle)。

14、在一些实施方案中，组合物以包含约120mg至约250mg的色氨酸的单位剂型施用。任选地，组合物中的色氨酸和餐食中的任何色氨酸的总量有效地促进了个体的更好睡眠质量。

15、本发明人认识到，每天食用的全餐替代品可能导致消费者改善睡眠的依从性低。相反，本文所公开的特别有利的实施方案提供了与晚餐一起食用的组合物(例如，食物、饮料诸如饮料粉末或液体饮料、或补充剂)，并且该组合物降低了对晚餐的血糖应答，从而促进睡眠质量。本文所公开的组合物和方法可通过改善睡眠的第一个小时期间的夜间血糖(例如，慢波睡眠(sws))来改善睡眠质量，这对于促进睡眠的恢复益处是极为重要的。

16、在特定的非限制性实施方案中，本公开提供了为低热量、任选的低体积(优选约100ml至250ml)营养溶液的产品，并且该产品将以下项组合：(i)降低对晚餐的血糖应答从而促进睡眠质量的一种或多种成分，(ii)富含生物可利用的色氨酸从而促进睡眠质量的蛋白质源，和(iii)有助于睡眠开始的一种或多种支持成分。

17、在一些实施方案中，该产品作为待在水/乳制品稀释剂中重构的奶粉棒提供，或作为粉末状产品或rtd提供，或作为基于植物的饮料提供；并且该产品与标准化晚餐一起口服食用。该产品和餐食可在睡前约三(3)小时至就寝之前至少约四(4)小时之间食用。

18、本文描述了额外的特征和优点，并且根据下文的具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。