与包含鱼油和/或ω-3脂肪酸的乳剂有关的方法和组合物与流程

本文描述的技术涉及用于例如口服或肠外给予患者的脂质乳剂。

背景技术：

1、长期和短期pn依赖型患者可能易受炎性侵害。对于长期pn依赖型患者而言，慢性疾病状态和长期留置的用于递送pn的中心静脉导管可能会突然发生促炎性状态。短期pn依赖型患者(例如创伤患者、术后患者和需要重症监护室的急性病患者)也面临促炎性挑战。

2、除了pn本身的使用之外，通过pn给予的特定脂质乳剂可以对炎性反应进行调节并影响pn依赖型患者的炎性状态。大豆油基脂质乳剂富含促炎性ω-6脂肪酸，而鱼油脂质乳剂则含有大量的更具抗炎性ω-3脂肪酸。鱼油脂质乳剂已被用于对与患者的肠外营养相关性肝病(pnald)进行治疗，这种病症的特征在于肝部炎症和胆汁淤积。

技术实现思路

1、开发进一步降低发生炎性反应和/或肝脏疾病的风险的脂质乳剂可以改善许多不建议正常营养摄取或正常营养摄取不充足的患者的治疗。如本文所述，发明人已经发现，a)mct与b)鱼油和/或ω-3脂肪酸(例如，ω-3为主的脂肪酸油)的混合乳剂提供了比单独的鱼油或mct更好的抗炎性能。本文进一步描述了通过特定比例的a)mct和b)鱼油和/或ω-3脂肪酸(例如，ω-3为主的脂肪酸油)获得的令人惊讶的效果。

2、特别地，本文证明了与单独的fo相比，fo与mct的混合乳剂提供了响应于炎性刺激的改善的抗炎益处。特别地，相较于不平衡的混合物，比例在30:70至70:30之间的混合物惊人地提供了肝保护与减弱炎症反应的改善的平衡。出人意料地，50:50的比例在提供此类效果方面最佳。如本文所用，mct与鱼油或ω-3脂肪酸彼此之间的比例以w/w单位提供。本发明组合物中mct、鱼油和/或ω-3脂肪酸的w/v量在本文别处进行描述。

3、此外，许多现有技术制剂明确需要植物油，因为其开发者认为缺乏植物油将导致必需脂肪酸缺乏症(efad)(参见，例如，美国专利公开2010/0233280)。相反，尽管专家陈述会导致这种结果，但是本文所述的制剂和方法的实施方式不包含植物油，主要是ω-6脂肪酸，并且也不诱发efad。

4、在任意实施方式的一个方面，本文描述了一种乳剂组合物，所述乳剂组合物包含：鱼油和中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为约30:70至约70:30；或ω-3脂肪酸和中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为约30:70至约70:30。在任意实施方式的一个方面，本文描述了一种乳剂组合物，所述乳剂组合物包含：鱼油和中链甘油三酸酯(mct)的组合或ω-3脂肪酸和mct的组合，其比例介于30:70至70:30，但不包括这两者。在任意方面的一些实施方式中，组合物包含鱼油和中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为约40:60至约60:40；或ω-3脂肪酸和中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为约40:60至约60:40。在任意方面的一些实施方式中，组合物包含鱼油和中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为约50:50；或ω-3脂肪酸和中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为约50:50。在任意方面的一些实施方式中，组合物包含鱼油与中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为50:50；或ω-3脂肪酸和中链甘油三酸酯(mct)的组合，其比例为50:50。在任意方面的一些实施方式中，ω-3脂肪酸的组合物以ω-3为主的脂肪酸油形式提供。在任意方面的一些实施方式中，ω-3脂肪酸的组合物以未经再酯化的ω-3为主的脂肪酸油形式提供。

5、如本文所用，“ω-3为主的脂肪酸油”是指包含比ω-6脂肪酸更大比例的ω-3脂肪酸的脂肪酸油。在任意方面的一些实施方式中，在ω-3为主的脂肪酸油中的脂肪酸是超过50％，例如超过50％、超过60％、超过70％、超过80％、超过90％、超过95％或超过98％的ω-3脂肪酸(前述百分比是脂肪酸油中脂肪酸的以重量计的％)。

6、在任意方面的一些实施方式中，所述组合物进一步包含α-生育酚。在任意方面的一些实施方式中，α-生育酚以整个组合物的至少100mg/l的水平存在。在任意方面的一些实施方式中，α-生育酚以至少120mg/l的水平存在。在任意方面的一些实施方式中，乳剂组合物包含α-生育酚和其它形式的维生素e(例如，β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和/或δ-生育三烯酚)，其在整个组合物中的重量比至少为2:1。在任意方面的一些实施方式中，乳剂组合物包含α-生育酚和其它形式的维生素e，其比例为至少10:1。在任意方面的一些实施方式中，乳剂组合物不包含除α-生育酚外的维生素e形式。

7、在任意方面的一些实施方式中，所述组合物中不存在植物甾醇。在任意方面的一些实施方式中，所述组合物中存在植物甾醇。在任意方面的一些实施方式中，植物甾醇以小于50mg/l的浓度存在于组合物中。植物甾醇可以包括植物甾醇和植物甾烷醇，例如β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、麦角甾醇、谷甾烷醇、菜油甾烷醇、燕麦甾醇和/或豆甾烷醇。

8、在任意方面的一些实施方式中，花生四烯酸以至少900mg/l的浓度存在于所述组合物中。在任意方面的一些实施方式中，二十二碳六烯酸以至少13.4g/l的浓度存在于所述组合物中。在任意方面的一些实施方式中，二十碳五烯酸以至少11.6g/l的浓度存在于所述组合物中。

9、在任意方面的一些实施方式中，将组合物配制成用于口服给予。在任意方面的一些实施方式中，将组合物配制成用于肠外或静脉内给予。在任意方面的一些实施方式中，所述组合物进一步包含一种或多种额外的脂肪酸或其混合物的添加剂。在任意方面的一些实施方式中，添加剂包含对疾病有治疗性的一种或多种脂肪酸。

10、在任意实施方式的一个方面，本文描述了一种方法，所述方法包括将本文描述的乳剂制剂给予对其有需要的受试者。在任意方面的一些实施方式中，给予是肠外给予。在任意方面的一些实施方式中，给予是完全肠外给予。在任意方面的一些实施方式中，给予是口服给予。在任意方面的一些实施方式中，所述受试者是需要对选自于由以下所组成的组的病症进行治疗或预防的受试者：肝脂肪变性；肠衰竭；肠外营养相关性肝病(pnald)；败血症；囊性纤维化；镰状细胞性贫血；胰腺炎；炎性肠病；克罗恩病；胆管闭锁；原发性硬化性胆管炎；炎性感染；炎性病症；全身性炎性反应综合征(sirs)；高甘油三酯血症；严重高甘油三酯血症；严重肝脂肪变性；早产儿视网膜病变；急性肾小管坏死；iga肾病；缺血再灌注损伤；创伤性脑损伤；多系统器官衰竭；呼吸窘迫综合征；急性心肌梗塞；心肌梗塞；心绞痛持续状态；哮喘持续状态；癫痫持续状态；腔隙持续状态(status lacunaris)；炎性肠病；局限性肠炎；溃疡性结肠炎；严重或衰弱性关节炎(debilitating arthritis)；关节炎；银屑病；严重银屑病；烧伤；三度烧伤；胰腺炎；急性胰腺炎；肠衰竭相关的肝病(ifald)、肠外营养相关的胆汁淤积(pnac)、必需脂肪酸缺乏症(efad)、肠外营养依赖并发大豆过敏或对脂质乳剂的过敏，所述脂质乳剂包含除了mct和鱼油和/或ω-3脂肪酸以外的成分。在任意方面的一些实施方式中，所述受试者是需要对肠外营养相关性肝病(pnald)进行治疗或预防的受试者。

11、在任意方面的一些实施方式中，受试者需要肠外营养。在任意方面的一些实施方式中，所述受试者需要完全肠外营养。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受口服营养。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受其它肠外制剂。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受足以维持营养平衡的口服营养。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受足以维持营养平衡的其它肠外制剂。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受足以维持营养平衡的其它局部用制剂。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受脂肪酸的其它营养来源。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受脂肪酸的其它肠外营养来源。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受必需脂肪酸的其它营养来源。在任意方面的一些实施方式中，患者未接受必需脂肪酸的其它肠外营养来源。

12、在任意方面的一些实施方式中，作为单一疗法，对乳剂制剂进行给予。在任意方面的一些实施方式中，作为用于治疗益处的单一疗法，对乳剂制剂进行给予。在任意方面的一些实施方式中，作为用于营养需要的单一疗法，对乳剂制剂进行给予。

13、在任意方面的一些实施方式中，患者是需要对选自于由以下所组成的组的病症进行治疗的患者：肝脂肪变性；肠衰竭；肠外营养相关性肝病(pnald)；败血症；囊性纤维化；镰状细胞性贫血；胰腺炎；炎性肠病；克罗恩病；胆管闭锁；原发性硬化性胆管炎；炎性感染；炎性病症；全身性炎性反应综合征(sirs)；高甘油三酯血症；严重高甘油三酯血症；严重肝脂肪变性；早产儿视网膜病变；急性肾小管坏死；iga肾病；缺血再灌注损伤；创伤性脑损伤；多系统器官衰竭；呼吸窘迫综合征；急性心肌梗塞；心肌梗塞；心绞痛持续状态；哮喘持续状态；癫痫持续状态；腔隙持续状态；炎性肠病；局限性肠炎；溃疡性结肠炎；严重或衰弱性关节炎；关节炎；银屑病；严重银屑病；烧伤；三度烧伤；胰腺炎；急性胰腺炎；肠衰竭相关的肝病(ifald)、肠外营养相关的胆汁淤积(pnac)、必需脂肪酸缺乏症(efad)、肠外营养依赖并发大豆过敏或对脂质乳剂的过敏，所述脂质乳剂包含除了mct和鱼油和/或ω-3脂肪酸以外的成分。

14、在任意方面的一些实施方式中，给予剂量为乳剂中约0.5g总脂肪酸/kg/天至乳剂中约5g总脂肪酸/kg/天。在任意方面的一些实施方式中，给予剂量为乳剂中约1g总脂肪酸/kg/天至乳剂中约3g总脂肪酸/kg/天。在任意方面的一些实施方式中，给予剂量是乳剂中约2g总脂肪酸/kg/天。在前述剂量中，“kg”是指被给予所述组合物的受试者的质量。在任意方面的一些实施方式中，该方法进一步包括给予一种或多种额外的脂肪酸或其混合物的添加剂。