一种脱氧果糖嗪的制备工艺及其与果糖嗪在化妆品中的应用

本发明属于化妆品及医药，涉及一种多羟基烷基吡嗪类化合物脱氧果糖嗪(dof)的制备工艺及脱氧果糖嗪(dof)和果糖嗪(fz)的应用。

背景技术：

1、果糖嗪(fructosazine,fz)，化学名为1,1'-(2,5-吡嗪)-双-1,2,3,4-丁四醇，脱氧果糖嗪(deoxyfructosazine,dof)，化学名为2-[(1r,2s,3r)-1,2,3,4-羟基丁基]-5-[(2s,3r)-2,3,4-三羟基丁基]吡嗪，属于多羟基烷基吡嗪(phap)，最初是在烘烤过的食物中被发现、分离和鉴定结构的。(identification of novel non-volatile pyrazines incommercial caramel colors,developments in food science,1986.isolation andidentification of polyhydroxyalkylpyrazines in soy sauce,nippon shokuhinkogyo gakkaishi,1990.effect of roasting time and temperature on thegeneration of nonvolatile(polyhydroxyalkyl)pyrazine compounds in peanuts,asdetermined by high-performance liquid chromatography,journal of agriculturaland food chemistry,1996.)其中脱氧果糖嗪在多种植物中均有存在，诸如三七、掌叶半夏以及烟草中均有一定的含量。(烟草及烟草制品中脱氧果糖嗪含量分析，香料香精化妆品，2009.三七中2－(1'，2'，3'，4'－四羟基丁基)－6－(2'，3'，4'－三羟基丁基)－吡嗪的分离、鉴定及药理活性研究，高等学校化学学报，2001.掌叶半夏化学成分的研究，中草药，1995.)该类化合物最初因其独特诱人的气味而用做食品工业中的调味剂(naturalcolorants for food and nutraceutical uses,crc press,2002.)；在药理和生理活性上，fz与dof具有抗菌活性(iron(fe2+)-catalyzed glucosaminebrowning at 50℃:identification and quantification of major flavorcompounds for antibacterialactivity，journal of agricultural and food chemistry.2016.)；并且对白细胞介素(1β和2)具有抑制活性，可能有助于预防病理性软骨降解和其他炎症性疾病。(2,5-deoxyfructosazine,a d-glucosamine derivative,inhibits t-cell interleukin-2production better than d-glucosamine,carbohydrate research,2007.2,5-bis(tetrahydroxybutyl)pyrazines for the treatment of osteoarthritis andrheumatoid arthritis:ep1704862a1,2006.)近期研究表明fz具有α-糖苷酶抑制活性。(chemical constituents in leaves of morus atropurpurea and theirα-glucosidaseactivity.chinese traditional and herbal drugs,2013.)。

2、由于该类化合物具有潜在的应用价值，研究者们开发了几种与美拉德反应有关的合成方法来制备这类吡嗪化合物。通常是在水溶液中，中性或弱酸性ph下，糖或氨基糖与氨或铵盐反应形成的。k.sumoto等人将glcnh2盐酸盐溶解在28％氨水中，室温搅拌3周得到fz和dof混合物(cheminform abstract:formation of pyrazine derivatives from d-glucosamine and their deoxyribonucleic acid(dna)strand breakageactivity.chemical&pharmaceutical bulletin,1991.)。j.rohovec等人将glcnh2盐酸盐在苯基硼酸或硼酸酯催化下进行反应，室温下于水溶液中反应3h得到fz和dof混合物，dof收率可达96％(a clean conversion of d-glucosamine hydrochloride to a pyrazinein the presence of phenylboronate or borate.european journal of organicchemistry,2001.)。jia.l等人使用碱性离子液体，即1-丁基-3-甲基咪唑鎓氢氧化物([bmim]oh)作为溶剂和催化剂合成了二者混合物，混合收率为49％(efficient one-potsynthesis of deoxyfructosazine and fructosazine from d-glucosaminehydrochloride using a basic ionic liquid as a dual solvent-catalyst.rscadvances,2014.)。此外，y.hrynets等人使用金属阳离子催化，使氨基糖在酸性水溶液中自缩合，得到fz和dof混合物(iron(fe2+)-catalyzed glucosaminebrowning at 50℃:identification and quantification of major flavorcompounds for antibacterialactivity，journal of agricultural and food chemistry.2016.)。侯相林等人使用1-乙基-3-甲基咪唑醋酸离子液体催化剂，过氧化氢水溶液为氧化剂，glcnh2脱氢生成fz，20℃下反应10天，收率为40％(a method for preparing fructosazine by using chitinbiomass:cn105348205a.2016.)。汪美凤等人在4-吡啶硼酸催化下glcnh260℃反应6h可选择性得到dof，收率为89％(green catalysis for glycosides and investigation onbiodegradation rate of modified lignin.guangzhou:jinan university,2019.)。

3、综上所述，现有制备多羟基烷基吡嗪类化合物的反应存在的问题是需要较长的反应时间或较高的反应温度，并且反应产物受到反应条件的影响较大，特别是反应溶剂、反应混合物的ph值和反应温度的影响；并且反应所需的催化剂难以制备或价格昂贵，且后处理困难。此外，多羟基烷基吡嗪类化合物大多为水溶性物质，很难分离和纯化。因此，需要开发一种新的合成方法，以高效制备多羟基烷基吡嗪类化合物。本发明以简单易得的氨基葡萄糖为原料一步生成脱氧果糖嗪，提供了该类吡嗪化合物的新型制备工艺。

4、皮肤是人体最大，最复杂的器官，约占人体总体重的六分之一，作为一种物理屏障可以保护身体免受失水以及环境污染，例如病原体，化学物质，物理因素和太阳紫外线辐射等带来的伤害(skin barrier function，current allergy and asthma reports，2008.)。随着年龄的增长，在外界环境的刺激下，人体皮肤会逐渐失去弹性和柔软性、变薄，出现皱纹、干燥角化、色素过量沉积等症状。保持皮肤弹性和紧致作用的ⅰ型胶原蛋白的分泌减少及流失，导致肌肤出现松弛下垂。透明质酸，俗称玻尿酸，则是天然保湿因子，能够有效保湿皮肤。皮肤中透明质酸的分泌减少及流失，使肌肤变得干燥。过量的活性氧会破坏人体内的胶原蛋白和弹力蛋白，减少二者的含量。要对抗结构性改变，增加ⅰ型胶原蛋白和透明质酸的含量、减少二者的损耗至关重要。然而，传统的外源补给方法存在局限性，因为胶原蛋白分子及透明质酸的分子量大，难以穿透皮肤屏障被皮肤吸收。因此，内源生成胶原蛋白和透明质酸，并减少二者的损耗，可以从根源上紧致皮肤，提升皮肤的弹性，促进皮肤保湿。因而在护肤品中添加具有可刺激皮肤自身分泌胶原蛋白以及透明质酸等成分的化合物成为当前化妆品研发的新热点。

技术实现思路

1、本发明提供了一种脱氧果糖嗪(dof)的制备工艺及其与果糖嗪在化妆品中的应用。

2、本发明采用的技术方案如下：

3、一种脱氧果糖嗪(dof)的制备工艺，包括以下步骤：

4、步骤1、脱氧果糖嗪的合成及后处理

5、取氢氧化钠加入去离子水中，完全溶解后加入苯硼酸；苯硼酸完全溶解后，缓慢加入氨基葡萄糖或氨基葡萄糖盐酸盐，20-50℃反应1-12h即可生成含脱氧果糖嗪的反应液。向反应液中加入酸性树脂预沉淀苯硼酸并吸附反应液中的无机盐，抽滤将酸性树脂与反应液分离并且充分洗涤酸性树脂(如ct 450树脂等)，再向反应液中加入碱性树脂(如717强阴离子交换树脂等)，完全除去苯硼酸；抽滤后得到含脱氧果糖嗪的水溶液；

6、步骤2、苯硼酸的循环套用

7、将步骤1过滤分离出的酸性树脂与苯硼酸的混合物加入氢氧化钠水溶液，充分搅拌生成苯硼酸钠，过滤所得苯硼酸钠溶液循环到步骤1中用于脱氧果糖嗪的制备。

8、该制备工艺中氢氧化钠：水的质量比应为1:10-1:100；苯硼酸：氢氧化钠的摩尔比为1:1；苯硼酸：氨基葡萄糖/氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为2:1-3:1；酸性树脂：苯硼酸的质量比为4:1-2:1；碱性树脂：苯硼酸的质量比为3:1-1:1。

9、现有的脱氧果糖嗪制备工艺中，需使用强酸使苯硼酸解离、预沉淀，且会在反应液中引入大量无机盐，而现使用的ct 450树脂为强酸性树脂可使络合的苯硼酸成功解离且其带有的磺酸基可成功吸附反应液中的盐，避免了繁杂的后处理，降低反应成本。

10、由于苯硼酸在水中具有一定的溶解度，常选择醚类试剂进行萃取除去，现使用碱性树脂(717强阴离子交换树脂)以完全吸附反应液中的苯硼酸，避免了醚类有机试剂的使用，提升人员操作安全性的同时减少环境污染。该工艺设计合理、操作简便、原料、催化剂可循环套用并且符合安全无污染的环保理念。反应温度在25-35℃间为宜，易于实施，且条件温和，反应时间短，节省能源。

11、本发明中的多羟基烷基吡嗪类化合物脱氧果糖嗪和果糖嗪，对于内源性胶原蛋白i和透明质酸的分泌具有显著促进作用，且果糖嗪可以促进皮肤细胞的增殖进而达到修复皮肤屏障的效果。本发明提供的多羟基烷基吡嗪类化合物脱氧果糖嗪和果糖嗪可以清除活性氧并且增强抗氧化酶活性，这表明脱氧果糖嗪和果糖嗪在提升皮肤弹性、紧致肌肤、保湿、修复皮肤屏障以及抗氧化方面具有潜在作用。

12、本发明提供了一种提升皮肤弹性、紧致肌肤、保湿、修复皮肤屏障以及抗氧化功效化妆品调配物，其包含果糖嗪(fz)、脱氧果糖嗪(dof)以及化妆品可接受性载剂。

13、所述的紧致肌肤、保湿、修复皮肤屏障以及抗氧化功效化妆品调配物可呈任何合宜的形式，无特定的限制。在优选具体实施方案中，所述化妆品调配物是呈现供局部使用的溶液、乳液、乳霜、凝胶、油膏、泡沫剂、肥皂、眼影剂、唇膏、沐浴乳、刮胡膏等保养品或化妆品的形式，其可以经由涂敷于皮肤表面来使用。

14、所称“化妆品可接受性载剂”意指被使用做为所述多羟基烷基吡嗪类化合物的载体的惰性物质，其对于施用的部位(例如皮肤)不具有毒性、刺激性、热原性、抗原性及溶血性，而且无实质的药理活性，也不会妨碍所述多羟基烷基吡嗪类化合物的有益效果的发挥。一般来说，果糖嗪或脱氧果糖嗪的用量是依据化妆品调配物的总重量为基准，约0.1％至约99.9％。化妆品可接受性载剂的适用种类视化妆品调配物的形式而定。

15、本发明的有益效果：

16、本发明的多羟基烷基吡嗪类化合物(脱氧果糖嗪和果糖嗪)，目前发现了多种药理活性。本发明选择以人真皮成纤维细胞为模型，研究两种化合物对于皮肤细胞衰老过程中伴随的皮肤变薄、失去弹性、干燥等特征的改善作用，并且以氨基葡萄糖为原料一步合成脱氧果糖嗪，该绿色制备工艺条件温和，后处理简单且大部分催化剂和反应试剂可回收循环利用，符合绿色、环保的理念，为后续该类化合物的进一步研究和开发提供了强有力的理论依据。