一种制备2,5-二取代和2,3,5-三取代呋喃骨架类衍生物的方法

本发明涉及一种高效制备2,5-二取代和2,3,5-三取代呋喃衍生物的方法。更具体的涉及一种制备式(i)所示的2,5-二取代呋喃和式(ii)所示2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃结构衍生物的新方法，本发明属于有机合成中杂环化合物的合成。

背景技术：

1、多取代呋喃是一类非常重要的含氧杂环结构骨架，其广泛存在于多个复杂活性天然产物[1]和重要药物分子中[2]。如糠酸氟替卡松是一种用来治疗过敏性鼻炎的药物，其核心结构为呋喃片段；硝基取代呋喃主要作为抗生素药物使用，如硝基呋喃妥因，自第二次世界大战以来一直用于治疗尿路感染；拉帕替尼是一种人类表皮生长因子受体2(her2)和表皮生长因子受体(egfr)混合抑制剂，其主要结构包含多取代呋喃结构片段。此外，多取代呋喃结构也是一种重要的基本合成模块，被广泛应用在多种复杂天然成分子的合成当中。多取代呋喃结构片段在材料领域里面也有重要的应用，许多重要的发光材料中包含多取代呋喃结构片段[3]。因此，开发高效简洁合成呋喃结构的新方法，对药物研发等具有十分重要的意义。目前，对多取代呋喃结构合成的方法主要为过渡金属催化的分子内环化反应。然而，使用过渡金属催化的分子间[2+3]环加成反应构建多取代呋喃这一策略很少报道。

2、作为近年来有机合成化学中的研究热点领域之一，三氮唑在杂环化合物的合成中得到了广泛的应用[4]。尤其是n上为吸电子基团取代的三氮唑如n-磺酰基取代三氮唑(n-sulfonyl1,2,3-triazole)，作为新颖高效的合成子被广泛地应用到多种新颖杂环的合成中。尽管三氮唑在含n杂环化合物的合成中起到了重要的作用，但其在合成含氧杂环中的研究很少被报道。

3、基于以上背景，我们开发了以三氮唑和烯胺酮为底物，构建2,5-二取代或2,3,5-三取代呋喃的新方法，即获得了本发明的创造性结果。本发明不仅为多取代呋喃的合成提供了全新的方法，同时将极大地拓展三氮唑和烯胺酮的化学反应性。

4、参考文献

5、[1]y.-h.zhou,m.zhang,r.-x.zhu,j.-z.zhang,f.xie,x.-b.li,w.-q.chang,x.-n.wang,z.-t.zhao,h.-x.lou,j.nat.prod.2016,79,2149-2157.

6、[2]m.d.delost,d.t.smith,b.j.anderson,j.t.njardarson,j.med.chem.2018,61,10996-11020.

7、[3]c.h.duan,a.furlan,j.j.franeker,r.e.m.willems,m.m.wienk,r.a.j.janssen,adv.mater.2015,27,4461-4468.

8、[4]b.chattopadhyay,v.gevorgyan,angew.chem.int.ed.2012,51,862-872.

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种制备2,5-二取代和2,3,5-三取代呋喃衍生物的方法。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、本发明基于对4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑1，(e)-3-(二甲基氨基)-1-苯丙基-2-烯酮2和(e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环己基-1-烯酮4化学性质的理解，通过对金属rh催化剂，反应溶剂，反应温度等反应条件的广泛筛选，利用[2+3]环加成反应合成一系列2,5-二取代呋喃衍生物3和2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃结构衍生物5。

4、

5、其中，式(i)中r1表示1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯环上的取代基任选被以下基团取代：氢、卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基；式(i)中r2表示1～12个碳原子的直链或支链的饱和烷基，3～8个碳原子环状烷基，1，2，3，4-四氢萘基，2-噻吩基，2-呋喃基，萘基，联苯基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，孕烯醇酮衍生物，吐纳麝香衍生物，苯基，1～2个任意位置被取代的苯基，其中所述的苯基上的取代基任选被以下基团取代：卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基。

6、其中，式(ii)中r1表示1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯环上的取代基任选被以下基团取代：氢、卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基；式(ii)中r3表示1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯基上的取代基任选被以下基团取代：氢、卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基。

7、其中，式(ii)中n选自1、2的整数。

8、本发明首先利用简单底物通过对反应条件如催化剂类型，反应溶剂，反应温度进行筛选探究该反应的可行性。以苯基取代的三氮唑4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑1a和苯基取代的(e)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮烯胺酮2a为模型底物进行条件筛选，通过发生形式上的[2+3]环加成反应合成2，5-二苯基呋喃3a；以苯基取代的三氮唑4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑1a和(e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1-酮4a为模型底物进行条件筛选，通过发生形式上的[2+3]环加成反应合成2-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃5a。在此基础之上，通过合成多个4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑1，(e)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮烯胺酮2和(e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1-酮4底物衍生物进行底物耐受性考察，使用优化的反应条件合成一系列2，5-二取代呋喃衍生物3衍生物和2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃衍生物5。

9、

10、2，5-二取代呋喃衍生物3和2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃结构衍生物5的结构通式如下式(i)和式(ii)所示：

11、

12、其中，式(i)中r1表示1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯环上的取代基任选被以下基团取代：氢、卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基；式(i)中r2表示1～12个碳原子的直链或支链的饱和烷基，3～8个碳原子环状烷基，1，2，3，4-四氢萘基，2-噻吩基，2-呋喃基，萘基，联苯基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，孕烯醇酮衍生物，吐纳麝香衍生物，苯基，1～2个任意位置被取代的苯基，其中所述的苯基上的取代基任选被以下基团取代：卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基。

13、其中，式(ii)中r1表示1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯环上的取代基任选被以下基团取代：氢、卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基；式(ii)中r3表示1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯环上的取代基任选被以下基团取代：氢、卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、含有1～6个碳原子的直链或支链的饱和烷基。

14、其中，式(ii)中n选自1、2的整数。

15、所述的方法包括以下步骤：

16、以rh2(esp)2作为金属催化剂，dce作为反应溶剂，将4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑衍生物1与(e)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮烯胺酮衍生物2混合，在90℃下加热2小时，合成式(i)所示的2，5-二取代呋喃衍生物3；将4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑衍生物1与(e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1-酮衍生物4混合，在90℃下加热2小时合成式(ii)所示的2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃结构衍生物5；

17、

18、其中，优选的，所述的式(i)中r1为1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯环上的取代基任选被以下基团取代：氢、f、cl、br、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基。

19、其中，优选的，所述的式(i)中r2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基，正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正葵基、十一烷基、十二烷基、环丙烷基、环丁烷烷基、环戊烷基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、1，2，3，4-四氢萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、萘基、联苯基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、苯基、孕烯醇酮衍生物、吐纳麝香衍生物、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-正丁基苯基、4-异丙基苯基、4-异丁基苯基、4-正戊基苯基、4-正乙基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-硝基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-苯氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-正丙基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基。

20、其中，优选的，所述的式(ii)中r1为1～2个位于苯环上任意位置的取代基，所述的苯环上的取代基任选被以下基团取代：氢、卤素、苯基、no2、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基。

21、其中，优选的，所述的式(ii)中r3为氢、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-正丁基苯基、4-异丙基苯基、4-异丁基苯基、4-正戊基苯基、4-正乙基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-硝基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-苯氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-正丙基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基。

22、其中，优选的，4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑衍生物1的用量为(e)-3-(二甲基氨基)-1-苯丙基-2-烯酮2或者(e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环己基-1-烯酮4的2倍摩尔量，金属rh2(esp)2为催化剂的用量为烯酮2或者烯酮4衍生物摩尔量的2％，反应温度为90℃，反应时间2小时。

23、其中，优选的，所述的方法还包括使用薄层层析色谱监测反应进程，所述的方法还包括使用薄层层析色谱监测反应进程，当反应结束后直接减压蒸馏去除反应溶剂dce，残余物用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为6：1，得到固体或者油状产物，即为纯化后的式(i)和式(ii)所示的2,5-二取代呋喃衍生物3和2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃结构衍生物5。

24、本发明的制备过程可以用下面的反应式表示：

25、

26、本发明制备方法中的原料1，2和4可直接购买或通过现有方法制备，例如，可通过以下方法制备得到：

27、1)将不同取代的苯乙炔衍生物6和等摩尔量的对甲苯磺酰基叠氮7在甲苯里搅拌，加入催化剂cutc(20％)，室温搅拌2小时得到4-苯基-1-甲苯磺酰基-1h-1,2,3-三唑衍生物1。

28、

29、2)将不同的烷基或者芳基酮衍生物8和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛9在甲苯中回流12小时，得到(e)-3-(二甲基氨基)-1-苯丙基-2-烯酮2衍生物；将不同环己酮衍生物10和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛9在甲苯中回流12小时，得到(e)-2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1-酮衍生物4衍生物；

30、

31、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

32、本发明提供了一种使用三氮唑与烯胺酮高效合成2，5-二取代呋喃和2，3，5-三取代呋喃类化合物及其衍生物的方法，通过该方法能够合成一系列多样性的具有式(i)和式(ii)所示的2，5-二取代呋喃衍生物3和2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃衍生物5。和传统合成多取代呋喃的方法相比较，本发明的新方法具有明显的优势：1)底物三氮唑和烯胺酮可由简单廉价的前体制备获得；2)该新方法以优秀的产率合成多种具有不同取代类型和取代基的2，5-二取代呋喃及其衍生物，具有良好的底物普适性；3)该新方法可以合成使用其他方法较难合成的具有并环结构2，3，5-三取代呋喃类化合物及其衍生物。本发明的提出为构建呋喃类小分子化合物库提供了方法，同时为后续深入的生物学活性研究奠定了坚实的物质基础。同时，本发明也为具有呋喃类结构骨架的活性天然产物的合成提供了新的技术手段。