一种喹啉酮类化合物、药物组合物及其应用

本发明涉及药物化学和药物治疗学，具体涉及一种喹啉酮类化合物、药物组合物及其应用。

背景技术：

1、类风湿性关节炎(ra)是一种系统性自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎症和进行性骨侵蚀为特征。ra引起的关节肿胀、僵硬和慢性疼痛折磨着全球约1％的人口，严重影响了生活质量，并带来了沉重的社会经济负担。尽管在ra治疗策略方面取得了很大进展，包括非甾体抗炎药、甾体抗炎药物和改善疾病的抗风湿药物，但由于疗效有限、不良反应以及难以完全治愈，其临床应用受到限制。因此，仍然迫切需要发现一种新的治疗ra的有效性和最小副作用的药物。

2、近年来研究表明，滑膜缺氧微环境通过诱导滑膜炎症、促进血管生成和引起软骨破坏，在ra的病理过程中发挥着重要作用。缺氧诱导因子1(hif-1)是一种由hif-1α和hif-1β亚基组成的异二聚体，是一种对缺氧环境做出反应的转录因子。在常氧条件下，hif-1α被脯氨酰羟化酶(phd)羟基化，随后被hippel-lindau(vhl)e3泛素蛋白酶体系统降解。然而，在缺氧条件下，hif-1α稳定存在，并与hif-1β发生核转移二聚化。hif-1异二聚体与缺氧反应元件(hre)结合，并激活许多缺氧反应基因的转录。

3、视网膜血管病理性生长相关疾病包括早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和视网膜静脉阻塞、高血压性视网膜病变和视网膜动脉阻塞等,是视力丧失的主要原因。

4、hif-1的下游靶基因相当广泛，参与了包括血管生成、滑膜细胞获得迁移侵袭能力的生物学过程。而视网膜微血管网的渐进性损伤导致组织缺血、hif-1上调、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,vegf)分泌的刺激，最终导致了滑膜组织增生、软骨破坏、视网膜血管病理性生长以及各种相关疾病。

5、因此可以作为ra及关节炎症、软骨损伤破坏，以及视网膜血管病理性生长相关疾病的药物作用靶点hif-1制剂可以抑制vegf水平、抑制新生血管生长、抑制细胞侵袭和迁移能力，从而对关节炎，特别是类分湿性关节炎以及视网膜血管病理性生长相关疾病起到预防和治疗作用。目前临床缺少以hif-1为药物作用靶点抑制滑膜组织侵袭、软骨破坏和关节炎症，从而预防和治疗关节炎以及视网膜血管病理性生长相关疾病的药物。

6、鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决目前缺少以hif-1为药物作用靶点抑制滑膜组织侵袭、软骨破坏和关节炎症从而预防和治疗关节炎以及视网膜血管病理性生长相关疾病的药物，提供了一种喹啉酮类化合物、药物组合物及其应用。

2、为了实现上述目的，本发明公开了一种喹啉酮类化合物，结构通式如下：

3、

4、其中，r1选自

5、r2选自以下芳香环或芳香环系：

6、

7、这种喹啉酮类化合物选自以下任意一种化合物：

8、

9、本发明还公开了一种药物组合物，包括上述喹啉酮类化合物中的任意一种。

10、本发明还公开了上述喹啉酮类化合物在制备预防和/或治疗缺氧诱导因子hif-1升高导致的疾病的药物中的应用。

11、所述疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、关节软骨损伤、关节炎症。

12、本发明还公开了上述喹啉酮类化合物在制备预防和/或治疗视网膜血管病理性生长疾病中的药物应用。

13、所述疾病包括血管性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、高血压性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病变和视网膜静、动脉阻塞。

14、与现有技术比较本发明的有益效果在于：

15、1、本发明中的喹啉酮类类化合物或其药学上可接受的盐，在体外实验中对缺氧条件下hif-1信号通路具有较好的抑制作用，可以抑制缺氧条件下hif-lα的聚集，可以显著抑制滑膜细胞的侵袭、迁移，抑制血管形成，动物体内对关节炎大鼠模型具有治疗作用。通过上述药理实验表明，由喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐应用在制备预防或治疗抗类风湿性关节炎或抗视网膜血管性病变的药物上，具有良好的预防或治疗效果，并有一定的成药性；

16、2、本发明中的喹啉酮类化合物其化学结构与已有的hif-1抑制剂均不相同，是一类全新结构的hif-1抑制剂。此外，与hif-1抑制剂芳基甲酰胺类化合物amsp-30m相比，本发明在滑膜细胞中对hif-1具有更好的抑制作用，且在体内对关节炎动物具有治疗作用。

技术特征：

1.一种喹啉酮类化合物，其特征在于，结构通式如下：

2.如权利要求1所述的一种喹啉酮类化合物，其特征在于，选自以下任意一种化合物：

3.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的喹啉酮类化合物中的至少有一种，以及药学上可以接受的辅料。

4.一种如权利要求1或2所述的喹啉酮类化合物在制备预防和/或治疗缺氧诱导因子hif-1升高导致的疾病的药物中的应用。

5.如权利要求4所述的一种喹啉酮类化合物的应用，其特征在于，所述疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、关节软骨损伤、关节炎症。

6.一种如权利要求1或2所述的喹啉酮类化合物在制备预防和/或治疗视网膜血管病理性生长疾病中的药物应用。

7.如权利要求6所述的一种喹啉酮类化合物在制备预防和/或治疗视网膜血管病理性生长疾病中的药物应用，其特征在于，所述疾病包括血管性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、高血压性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、早产儿视网膜病变和视网膜静、动脉阻塞。

技术总结本发明涉及药物化学和药物治疗学技术领域，具体涉及一种喹啉酮类化合物、药物组合物及其应用，公开了芳基内酰胺环类化合物其化学结构，这种喹啉酮类化合物与已有的HIF‑1抑制剂均不相同，是一类全新结构的HIF‑1抑制剂。此外，与HIF‑1抑制剂芳基甲酰胺类化合物AMSP‑30m相比，这种喹啉酮类化合物在滑膜细胞中对HIF‑1具有更好的抑制作用，且在体内对关节炎动物具有治疗作用。技术研发人员：刘明明,李荣,王洋,梁玉茹,蔡莉,刘学松,石静波,刘新华,罗启超,李涛,李冲,熊鹏飞,吴正兴,洪亚玲受保护的技术使用者：安徽医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/18