PARP7抑制剂及其制备方法和用途与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抑制parp7活性的化合物，包含该类化合物的药物组合物及其在医药领域中的应用。

背景技术：

1、parp全称为poly-adp-ribose polymerase，即多聚adp核糖聚合酶，参与了包括dna修复、基因表达、蛋白降解、细胞应激反应等多种重要的细胞过程。该蛋白家族由17个成员组成，它们都包含一个约230个氨基酸的共同催化结构域。根据催化活性的不同，parp家族可分为三类：monoparps(催化单adp-核糖单元转移到其底物上)，包括大部分parp家族成员；polyparps(催化聚-adp-核糖单元转移到其底物上)，包括parp1、parp2、parp5a、parp5b；parp13是唯一一个在体外或体内都无法证明其催化活性的parp家族成员。

2、monoparp蛋白家族在与癌症、炎症性疾病和神经退行性疾病的发展相关的多种应激反应中发挥重要作用。parp7作为monoparp家族成员已被证明在肿瘤中过度活跃，并在癌细胞存活中起关键作用。研究发现，许多癌细胞依靠parp7进行内部细胞生存，而parp7允许癌细胞“躲避”免疫系统。抑制parp7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导，有效激活t细胞介导的抗肿瘤免疫效应，防止肿瘤细胞逃脱免疫系统监视。目前，关于parp7抑制剂的研究报道较少。因此，仍然需要开发用于治疗与parp7相关的癌症的治疗化合物和方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了一种如式i所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中，

4、表示单键或双键；

5、x、x1、x4、x5、x6分别独立地选自crx、crxrx1、n或nrx；

6、x2选自ch或n；

7、rx、rx1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基或卤素取代的c1～6烷基；

8、r1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、氘取代的c1～6烷基、卤素取代的c1～6烷基、-c2～6烯基、-o(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c(o)c1～6烷基、-c(o)nrarb、-c(o)ora、-s(o)ra、-s(o)nrarb、-s(o)ora、-s(o)2ra、-s(o)2nrarb、-s(o)2ora、-c0～2亚烷基-(3～10元碳环)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环)、-c0～2亚烷基-(6～10元芳环)或-c0～2亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个、两个、三个或四个独立的rc取代；

9、ra、rb分别独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-c0～2亚烷基-oh、-o(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)或-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)；

10、rc选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-c0～2亚烷基-oh、-o(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)或-c(o)c1～6烷基；

11、l1选自-co-或-conh-；

12、l2选自-nhcr2r3-、-s(o)cr2r3-、-s(o)2cr2r3-、-s(o)nh cr2r3-、-s(o)2nh cr2r3-、3～10元碳环、3～10元杂环或5～10杂芳环；其中，所述碳环、杂环、杂芳环任选地被一个、两个、三个或四个独立的rd取代；

13、rd选自氢、卤素、氰基、氧代、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-c0～2亚烷基-oh、-o(c1～6烷基)、-o(3～10元碳环)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)或-c(o)c1～6烷基；

14、或者，两个rd与其相连的原子一起形成3～10元杂环或3～10元碳环；

15、r2、r3分别独立地选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-oh、-o(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c(o)c1～6烷基、6～10元芳环、6～10元杂芳环、3～10元杂环或3～10元碳环；其中，所述亚烷基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个、两个、三个或四个独立的r23取代；

16、或者r2、r3与其相连的原子一起形成3～10元杂环或3～10元碳环；其中，所述杂环、碳环任选地被一个、两个、三个或四个独立的r23取代；

17、r23选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-c0～2亚烷基-oh、-o(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)或-c(o)c1～6烷基；

18、环a1选自3～10元杂环；其中，所述杂环任选地被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个独立的r4取代；

19、r4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氧代、羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-o(c1～6烷基)、-o(3～6元碳环)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)或-c(o)c1～6烷基；

20、环a2选自5～10杂芳环或6～10元芳环；其中，所述芳环、杂芳环任选地被一个、两个、三个、或四个独立的r5取代；

21、r5选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、-c0～2亚烷基-羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-s(o)c1～6烷基、-s(o)2c1～6烷基、-o(3～6元碳环)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-c(o)nh2、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c(o)c1～6烷基、-c0～2亚烷基-(3～10元碳环)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环)、-c0～2亚烷基-(6～10元芳环)或-c0～2亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中，所述烷基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个、两个、三个、或四个独立的r51取代；

22、或者r4、r5与环a1和环a2一起形成11～17元稠杂环；所述稠杂环任选地被一个、两个、三个、或四个独立的r52取代；

23、r51选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-o(c1～6烷基)、-o(3～6元碳环)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)或-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)；

24、r52选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-o(c1～6烷基)、-o(3～6元碳环)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c2～6烯基-con(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元碳环)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环)、-c0～2亚烷基-(6～10元芳环)或-c0～2亚烷基-(5～10元杂芳环)。

25、进一步地，

26、r1选自氢、卤素、氰基、＝o、-nh2、-c(o)nrarb、氘取代的c1～6烷基、卤素取代的c1～6烷基、-c1～3烷基、-c2～4烯基、3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、6元芳环、10元芳环、5元杂芳环、6元杂芳环、9元杂芳环或10元杂芳环；其中，所述碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个、两个、三个或四个独立的rc取代；

27、l2选自-nhcr2r3-、3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、4元单杂环、5元单杂环、6元单杂环、7元单杂环、8元单杂环、9元单杂环、10元单杂环、7元螺杂环、8元螺杂环、9元螺杂环、10元螺杂环、6元稠杂环、7元稠杂环、8元稠杂环、9元稠杂环、10元稠杂环或5元杂芳环；其中，所述碳环、单杂环、螺杂环、稠杂环、杂芳环任选地被一个、两个、三个或四个独立的rd取代；

28、r2、r3分别独立地选自氢、-c1～6烷基、6元芳环、5元杂芳环或6元杂芳环；

29、或者，r2、r3与其相连的原子一起形成3～6元碳环、4元杂环、5元杂环、6元杂环或7元杂环；其中，所述碳环、杂环任选地被一个、两个、三个或四个独立的r23取代；

30、rd选自氢、卤素、氰基、氧代、硝基、-c1～3烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～3烷基、-oh、-o(c1～3烷基)或-o(3～6元碳环)；

31、环a1选自5元单杂环、6元单杂环、7元单杂环、8元单杂环、9元单杂环、10元单杂环、7元螺杂环、8元螺杂环、9元螺杂环、10元螺杂环、6元稠杂环、7元稠杂环、8元稠杂环、9元稠杂环、10元稠杂环、7元桥杂环、8元桥杂环、9元桥杂环或10元桥杂环；其中，所述单杂环、螺杂环、稠杂环、桥杂环任选地被一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个独立的r4取代；

32、环a2选自5元杂芳环、6元杂芳环、9元稠杂芳环、10元稠杂芳环、5元杂芳环稠6元饱和环、6元杂芳环稠6元饱和环、6元杂芳环稠6元饱和杂环、6元杂芳环稠5元饱和环、5元杂芳环稠6元饱和杂环或6元芳环；其中，所述芳环、杂芳环任选地被一个、两个、三个、或四个独立的r5取代；

33、r5选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、羟基、-c1～3烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～3烷基、-o(c1～6烷基)、-o(3～6元碳环)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-s(o)c1～6烷基、-s(o)2c1～6烷基、-nh2、-c0～2亚烷基-nh(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c(o)c1～6烷基、-c0～2亚烷基-(3～6元碳环)、3～10元杂环、6～10元芳环或5～10元杂芳环；其中，所述烷基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个、两个、三个、或四个独立的r51取代。

34、进一步具体地，

35、r1选自氢、br、f、氰基、甲基、＝o、-nh2、

36、进一步具体地，

37、l2选自

38、

39、

40、其中，aa端与l1连接。

41、进一步具体地，

42、环a1选自

43、进一步具体地，

44、环a2选自

45、

46、

47、进一步地，

48、r4、r5与环a1和环a2一起形成12元稠杂环、13元稠杂环、14元稠杂环、15元稠杂环或16元稠杂环；所述稠杂环任选地被一个、两个、三个、或四个独立的r52取代；

49、r52选自氢、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～6烷基、-o(c1～3烷基)、-o(3～6元碳环)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c2～6烯基-con(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-3～10元碳环、-3～10元杂环、-6～10元芳环或-5～10元杂芳环。

50、进一步地，

51、r4、r5与环a1和环a2一起形成的稠杂环为

52、其中，

53、表示单键或双键；

54、n选自1，2或3；

55、x3各自独立地选自nh、n(c1～6烷基)、n(c2～6烯基)、n(3～6元碳环)、n(3～6元杂环)、n(卤素取代的c1～6烷基)、crx31、crx31rx32、o、s、

56、rx31、rx32分别独立地选自氢、卤素或-c1～6烷基。

57、进一步具体地，

58、x3各自独立地选自进一步具体地，r4、r5环a1和环a2一起形成地稠杂环选自：

59、

60、

61、进一步地，

62、x、x1、x4、x5、x6分别独立地选自ch、ch2、n或nch3。

63、进一步地，

64、l1选自-co-或其中，bb端与环a1连接。

65、在本发明的一些实施方案中，

66、x为n，x1为ch、x2为n，x4为n，x5为n，x6为ch；

67、或者，x为n，x1为ch、x2为n，x4为n，x5为ch，x6为ch；

68、或者，x为n，x1为ch、x2为n，x4为ch，x5为ch，x6为ch；

69、或者，x为n，x1为ch、x2为n，x4为n，x5为ch，x6为n；

70、或者，x为n，x1为ch、x2为ch，x4为ch，x5为ch，x6为ch；

71、或者，x为n，x1为ch、x2为n，x4为nrx，x5为ch2，x6为n。

72、进一步地，式i所述化合物如式ii、式iii、式iv、式v、式vi或式vii所示：

73、

74、

75、其中，r1、rx、l2、l1、环a1、环a2如前所述。

76、作为优选：式i所述化合物如式i-1所示：

77、

78、其中，r1、rd、r4、环a2如前所述。

79、进一步优选地，式i所述化合物如式i-1’所示：

80、

81、其中，r1、rd、r4、环a2如前所述。

82、在本发明的一些实施方案中，式i-1或式i-1’中，r1选自氢、br、f、氰基、甲基、＝o、-nh2、

83、在本发明的一些实施方案中，式i-1或式i-1’中，每个rd分别独立选自氢、卤素、氰基、氧代、硝基、-c1～3烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～3烷基、-oh、-o(c1～3烷基)或-o(3～6元碳环)。优选地，每个rd分别独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、氧代、-oh、-o(甲基)、-o(环丙基)。在部分优选实施方案中，每个rd均选自氢。

84、在本发明的一些实施方案中，式i-1或式i-1’中，r4选自氢、氘、卤素、氧代、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-o(甲基)。在部分优选实施方案中，r4为氢。

85、在本发明的一些实施方案中，式i-1或式i-1’中，环a2选自

86、

87、

88、作为优选：式i所述化合物如式ii-1、式ii-2、式ii-3、式ii-4或式ii-5所示：

89、

90、

91、其中，表示单键或双键；

92、y1、y2、y4、y5、y6、y9、y11、y12分别独立选自n、nry1、chry1或cry1；

93、y3、y7、y8、y10分别独立选自cry1、chry1、o、s、n或nry1；

94、y13选自n或cry1；

95、每个ry1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基或卤素取代的c1～6烷基；

96、r1、rd、r4、r5、x1如前所述。

97、进一步优选地，式i所述化合物如式ii-1’、式ii-2’、式ii-3’、式ii-4’或式ii-5’所示：

98、

99、

100、其中，表示单键或双键；

101、y1、y2、y4、y5、y6、y9、y11、y12分别独立选自n、nry1、chry1或cry1；

102、y3、y7、y8、y10分别独立选自cry1、chry1、o、s、n或nry1；

103、y13选自n或cry1；

104、每个ry1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基或卤素取代的c1～6烷基；

105、r1、rd、r4、r5、x1如前所述。

106、在本发明的一些实施方案中，式ii-1、式ii-2、式ii-3、式ii-4、式ii-5式、ii-1’、式ii-2’、式ii-3’、式ii-4’或式ii-5’中，r1选自氢、br、f、氰基、甲基、＝o、-nh2、

107、在本发明的一些实施方案中，式ii-1、式ii-2、式ii-3、式ii-4、式ii-5、式ii-1’、式ii-2’、式ii-3’、式ii-4’或式ii-5’中，每个rd分别独立选自氢、卤素、氰基、氧代、硝基、-c1～3烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的c1～3烷基、-oh、-o(c1～3烷基)或-o(3～6元碳环)。优选地，每个rd分别独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、氧代、-oh、-o(甲基)、-o(环丙基)。在部分优选实施方案中，每个rd均选自氢。

108、在本发明的一些实施方案中，式ii-1、式ii-2、式ii-3、式ii-4、式ii-5、式ii-1’、式ii-2’、式ii-3’、式ii-4’或式ii-5’中，r4选自氢、氘、卤素、氧代、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-o(甲基)。在部分优选实施方案中，r4为氢。

109、在本发明的一些实施方案中，式ii-1、式ii-2、式ii-3、式ii-4、式ii-5、式ii-1’、式ii-2’、式ii-3’、式ii-4’或式ii-5’中，r5选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氧代、-c0～2亚烷基-羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-o(甲基)、-o(乙基)、-o(正丙基)、-o(异丙基)、-o(3元碳环)、-o(4元碳环)、-o(5元碳环)、-o(6元碳环)、-o(单氟甲基)、-o(二氟甲基)、-o(三氟甲基)、-c(o)nh2、-nh2、3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、4元杂环、5元杂环、6元杂环、苯环、5元杂芳环、6元杂芳环。在部分优选实施方案中，r5为三氟甲基。

110、进一步地：式i所述化合物如式viii所示：

111、

112、其中，y4、y5分别独立选自n或cry1；y3选自chry1、o、s或nry1；

113、同时，rl2、r3与其相连的原子一起形成3～10元杂环；

114、r1、r2、r3、r4、r5取代基定义如前所述。

115、在本发明的一些实施方案中，式viii中，rl2、r3与其相连的原子一起形成4元杂环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8元杂环、9元杂环、10元杂环。优选地，式viii中，rl2、r3与其相连的原子一起形成4元单杂环、5元单杂环、6元单杂环、7元单杂环、8元单杂环、6元稠杂环、7元稠杂环、8元稠杂环、9元稠杂环、10元稠杂环、7元螺杂环、8元螺杂环、9元螺杂环、10元螺杂环。

116、在本发明的一些实施方案中，式viii中，r1选自氢、br、f、氰基、甲基、＝o、-nh2、

117、在本发明的一些实施方案中，式viii中，r4选自氢、氘、卤素、氧代、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-o(甲基)。在部分优选实施方案中，r4为氢。

118、优选地，本发明式i所述的化合物具体为：

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、

129、

130、

131、

132、

133、

134、

135、

136、

137、

138、

139、

140、本发明还提供一种上述任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗parp7介导的疾病的药物中的用途。

141、所述parp7介导的疾病包括癌症或恶行肿瘤，所述癌症或恶行肿瘤包括乳腺癌、中枢神经系统癌、子宫内膜癌、肾癌、大肠癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌(上呼吸消化道癌)、尿路癌或结肠癌。

142、本发明还提供一种药物组合物，它是以上述任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

143、以下为对本发明的名词术语的解释和说明：

144、本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。

145、关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

146、术语“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。

147、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。

148、术语“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1～c6烷氧基。

149、术语“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：

150、本发明的-c0～4亚烷基可以为c0亚烷基、c1亚烷基(例如-ch2-)、c2亚烷基(例如-ch2ch2-等)、c3亚烷基或c4亚烷基；c0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，a-c0亚烷基-b指的是a-b，即a基团与b基团直接通过化学键连接。

151、本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。

152、术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>c＝c<)的直链或支链烃基基团。例如，(ca-cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。

153、术语“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(c2-c6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。

154、术语“＝o”或“氧代”是指氧原子通过双键取代两个氢原子或孤对电子。

155、术语“＝s”或“硫代”是指硫原子通过双键取代两个氢原子或孤对电子。

156、本发明基团描述中的“---”、是用来描述基团取代的位置。例如是指四氢吡咯环通过的位置与结构中的其它环形成螺环。

157、术语“-or”、“-nrr”等是指r基团与氧原子或氮原子以单键相连。例如，-o(c1～6烷基)表示c1～6烷基与氧原子以单键相连。又例如，-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)表示两个独立的c1～6烷基分别与氮原子以单键相连。

158、术语“cr”、“crr”等是指r基团与碳原子以单键相连，其中碳原子包括但不限于是sp2杂化碳原子或sp3杂化碳原子。

159、术语“-c(o)r”、“-co-”、“-s(o)2r”、“-s(o)r”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，r基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如“-s(o)(nh)r”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，r基团与硫原子以单键相连。

160、术语“卤素”为氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。

161、术语“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如卤素取代的c1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。

162、术语“氘取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个氘原子取代。例如氘取代的c1～4烷基指氢原子被一个或多个氘原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。

163、术语“碳环”、“环烷基”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、螺和、桥环)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“碳环”、“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“碳环”、“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。例如术语“碳环”、“环烷基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基。

164、术语“桥环”、“桥环烷基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的多个环桥连形成的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。桥环体系的的实例包括金刚烷基等。

165、术语“螺环”、“螺环烷基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的多个环螺合形成的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。螺环体系的实例包括等。

166、术语“稠环”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的饱和或非芳香性的部分饱和的环体系。稠环体系的实例包括等。

167、术语“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和或部分不饱和的、单环或多环的脂族烃基团；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；单环杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环烷基的非限制性实例包括但不限于并环(稠环)、螺环或桥环的杂环烷基。

168、术语“桥杂环”、“桥杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的多个环桥连形成的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。桥杂环烷基体系的实例包含等。

169、术语“螺杂环”、“螺杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的多个螺合连形成的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。螺杂环烷基体系的实例包含等。

170、术语“稠杂环”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的、饱和或部分不饱和的环体系，环原子包含一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，杂原子个数为1个、2个、3个或更多个。稠杂环体系的实例包括等。

171、术语“芳环”、“芳基”是指含有6-14个，优选6-10个，更优选6个或10个环原子的碳环体系。环原子的单环、双环和三环的碳环体系、其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。

172、术语“杂芳基”、“杂芳环”是指含有5-14个，优选5-10个环原子的单环、双环和三环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自氮、氧或s(o)m(其中m为0、1或2)的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基等。

173、术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。

174、本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

175、术语“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但并非必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

176、术语“分别独立地”意味着随后所描述的事件或动作的主体具有相对独立性，其中一个(或一些)主体所经历的事件或发出的动作不会影响另一个(或另一些)主体所经历的事件或发出的动作。同时，需要说明的是，上述主体既可以是属于不同概念下或范畴内的个体，也可以是属于同一概念下或范畴内的不同个体。例如，“(每一个)a和b各自独立地为氢或甲基”意味着不但当只有一组a和b存在时，二者可以独立地为氢或甲基，而且当存在两组以上a和b时，不同组中的多个a(和/或不同组中的多个b)也可以独立地为氢或甲基。

177、术语“药物组合物”是指可供药用的组合物，其包含一种或多种如式i所示的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、代谢产物、前药等)，以及其他组分(例如药学上可接受的辅料)。

178、术语“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。所述“癌症”或“恶性肿瘤”为白血病、肝癌、脑瘤、骨髓瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌或多发性内分泌腺癌。

179、在本发明中，“药学上可接受的辅料”是指在药物生产领域中广泛采用的辅助物料。使用辅料的主要目的在于提供一种使用安全、性质稳定和/或具有特定功能性的药物组合物，还在于提供一种方法，以便在为受试者施用药物之后，活性成分能够以所期望的速率溶出，或者促进活性成分在接受给药的受试者体内得到有效吸收。药学上可接受的辅料可以是具有惰性的填充剂，也可以是为药用组合物提供某种功能(例如稳定组合物的整体ph值或防止组合物中活性成分的降解)的功效成分。药学上可接受的辅料的非限制性实例包括但不限于粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂(或填充剂)、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、甜味剂等。

180、术语“盐”和“药学上可接受的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。