氯代单羰基姜黄素类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，具体涉及氯代单羰基姜黄素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、天然药物具有多靶点、毒副作用低的优势，是新药的重要来源，也是新型结构药物开发的重要思路。姜黄素(curcumin，cu)是姜黄中主要的生物活性多酚成分，很多研究证实了cu的抗抑郁和抗焦虑作用。然而，cu稳定性弱、溶解性差、生物利用度低等，这严重限制了其在临床中的应用。cu的不稳定性和不规律性代谢主要是由其结构中β-二羰基结构单元引起的，结构中的β-二酮基团、甲氧基和酚羟基不仅负责分子药理活性，也是结构修饰的重要位点。研究发现，cu酚环上的甲基、甲氧基和氯取代类似物具有显著增强的抗炎抗氧化活力。二烯酮单羰基姜黄素类似物能够克服cu的不稳定性和药代动力学缺陷。单烯酮单羰基姜黄素类似物sac15具有更好的抗氧化及中枢保护作用，并在小鼠大脑动脉闭塞(mcao)模型中表现出治疗脑缺血再灌注损伤的潜力。然而，鲜有能够同时大幅提高cu溶解性及生物活性的化合物，来实现对包括抑郁症在内的多种炎症相关疾病进行改善的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种具有更高溶解性及生物活性的氯代单羰基姜黄素类化合物。

2、本发明的另一目的是提供该氯代单羰基姜黄素类化合物的制备方法和应用。

3、本发明述述氯代单羰基姜黄素类化合物由以下结构式表示：

4、

5、本发明所述氯代单羰基姜黄素类化合物的制备方法如下：

6、取3,5-二氯-4-羟基苯甲醛2～10份，与4-哌啶酮1～5份溶解在15～50份饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在22～28℃下搅拌反应12～24h得到溶液a，静置12～24h后将溶液a过滤得沉淀物，用去离子水和无水乙醇反复洗涤沉淀物2～4次，剩余沉淀物干燥后得到化合物cak01。

7、取3,5-二氯-4-羟基苯甲醛2～10份，与1-甲基-4-哌啶酮1～5份溶解在15～50份饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在22～28℃下搅拌反应12～24h得到溶液b，静置12～24h后将溶液b过滤得沉淀物，用去离子水和无水乙醇反复洗涤沉淀物2～4次，剩余沉淀物干燥后得到化合物cak02。

8、取3,5-二氯-4-羟基苯甲醛2～10份，与1-乙基-4-哌啶酮1～5份溶解在15～50份饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在22～28℃下搅拌反应12～24h得到溶液c，静置12～24h后将溶液c过滤得沉淀物，用去离子水和无水乙醇反复洗涤沉淀物2～4次，剩余沉淀物干燥后得到化合物cak03。

9、取3,5-二氯-4-羟基苯甲醛2～10份，与1-异丙基-4-哌啶酮1～5份溶解在15～50份饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在22～28℃下搅拌反应12～24h得到溶液d，静置12～24h后将溶液d过滤得沉淀物，用去离子水和无水乙醇反复洗涤沉淀物2～4次，剩余沉淀物干燥后得到化合物cak04。

10、取3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛2～10份，与1-异丙基-4-哌啶酮1～5份溶解在15～50份饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在22～28℃下搅拌反应12～24h得到溶液e，静置12～24h后将溶液e过滤得沉淀物，用去离子水和无水乙醇反复洗涤沉淀物2～4次，剩余沉淀物干燥后得到化合物cak05。

11、取3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛2～10份，与4-哌啶酮1～5份溶解在15～50份饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在22～28℃下搅拌反应12～24h得到溶液f，静置12～24h后将溶液f过滤得沉淀物，用去离子水和无水乙醇反复洗涤沉淀物2～4次，剩余沉淀物干燥后得到化合物cak06。

12、取3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛2～10份，与1-甲基-4-哌啶酮1～5份溶解在15～50份饱和氯化氢冰醋酸溶液中，并在22～28℃下搅拌反应12～24h得到溶液g，静置12～24h后将溶液g过滤得沉淀物，用去离子水和无水乙醇反复洗涤沉淀物2～4次，剩余沉淀物干燥后得到化合物cak07。

13、本发明所述氯代单羰基姜黄素类化合物在制备治疗与炎症相关疾病药物中的应用。

14、所述与炎症相关疾病包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、神经病理性疼痛、阿尔兹海默症、帕金森综合症、脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、骨关节炎、痛风性关节炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、结直肠炎症、过敏性炎症、肝炎和肺炎。

15、本发明由于采用了上述技术方案，具有如下有益效果：

16、一、本发明以姜黄素及其哌啶类单羰基姜黄素类似物为先导化合物，设计合成了一系列新型氯代单羰基姜黄素类化合物，并对其构效关系进行探究，为临床前沿提供了更多供选择的潜在抗炎抗氧化药物，推动了姜黄素类似物的研究进展。

17、二、本发明以醛、酮为原料，设计合成氯代单羰基姜黄素类化合物cak01～cak07，通过单羰基取代不稳定的β-二羰基结构得到更稳定的单羰基姜黄素类似物，在结构中引入脂溶性基团并进行氯取代，使其具备更好的药代动力学行为和更高的抗炎、抗氧化及抗抑郁活性。

18、三、本发明中氯代单羰基姜黄素类化合物cak01～cak07具有结构新颖、合成方法简单、适合大规模生产、抗炎抗氧化活性强等优点。

技术特征：

1.一种氯代单羰基姜黄素类化合物，其特征在于，所述姜黄素类化合物由以下结构式表示：

2.根据权利要求1所述氯代单羰基姜黄素类化合物的制备方法，其特征在于：

3.如权利要求1所述氯代单羰基姜黄素类化合物或者由权利要求2制得的氯代单羰基姜黄素类化合物在制备治疗与炎症相关疾病药物中的应用。

4.根据权利要求3所述氯代单羰基姜黄素类化合物在制备治疗与炎症相关疾病药物中的应用，其特征在于：所述与炎症相关疾病包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症、神经病理性疼痛、阿尔兹海默症、帕金森综合症、脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、骨关节炎、痛风性关节炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、结直肠炎症、过敏性炎症、肝炎和肺炎。

技术总结本发明涉及氯代单羰基姜黄素类化合物及其制备方法和应用。以3,5‑二氯‑4‑羟基苯甲醛、3‑氯‑4‑羟基‑5‑甲氧基苯甲醛、4‑哌啶酮、1‑甲基‑4‑哌啶酮、1‑乙基‑4‑哌啶酮、1‑异丙基‑4‑哌啶酮为原料，通过单羰基取代姜黄素不稳定的β‑二羰基结构，并在苯环相应位置进行氯取代，得到更稳定的单羰基姜黄素类化合物CAK01~CAK07，能够同时提高姜黄素的溶解性及生物活性，使其具备更高安全性、更好的药代动力学行为和更高的抗炎抗氧化活性，该姜黄素类化合物用于制备治疗与炎症相关疾病的药物。技术研发人员：赵领,魏郁梦,陈涛受保护的技术使用者：西南医科大学技术研发日：技术公布日：2024/6/13