用于治疗aids的人体免疫缺乏病毒蛋白酶的抑制剂的制作方法

专利名称：用于治疗aids的人体免疫缺乏病毒蛋白酶的抑制剂的制作方法专利说明 本发明涉及抑制由人体免疫缺乏病毒(HIV)编码的蛋白酶的化合物或其药物可接受的盐，该化合物对预防HIV感染、治疗HIV的感染以及治疗所引起的获得性免疫缺乏综合症(AIDS)是有作用的。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和使用本发明化合物以及其他试剂治疗AIDS和HIV病毒感染的方法。 被称为人体免疫缺乏病毒(HIV)的反转病毒是某些综合疾病的病原学因素，该复合疾病包括免疫系统的进行性损坏(获得性免疫缺乏综合症;AIDS)和中枢及外周神经系统的破坏。这种病毒以前叫作LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。反转病毒反转的通常特征是先质多蛋白的扩展后迁移过程，该过程是通过病毒编码的蛋白酶产生病毒集合和作用所需的成熟病毒蛋白。中断这种过程看来能防止产生常规传染性的病毒，例如，Crawford.S.等人在J.Virol.53，899，1985，上介绍在鼠白血病病毒中蛋白酶的一般缺失突变防止了形成非感染性病毒颗粒的先质结构蛋白的过程。在由人体蛋白离析的未感染HIV菌株的克隆内也观察到非过程的结构蛋白。这些结果表明HIV蛋白酶的抑制意味着一种治疗AIDS和预防或治疗HIV感染的能生存的方法。 HIV的核甙酸顺序表明在一个开放性解读密码中存在一个pol基团〔Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)〕。氨基酸顺序的同种性证明了pol顺序编码了逆转录酶、核酸内切酶和HIV蛋白酶〔Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985);Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986);Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)〕。申请人表明本发明的化合物是HIV蛋白酶的抑制剂。 本发明公开了如本文定义的式Ⅰ化合物。这些化合物或作为化合物、药物可接受的盐、药物组合物成分，无论与或不与其他抗病毒素、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合，均可用来抑制HIV蛋白酶、预防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗AIDS。本发明也公开了治疗AIDS的方法、预防HIV感染的方法和治疗HIV感染的方法。 缩写 符号 氨基酸/残基 ALa D-或L-丙氨酸 Allo-ILe 别-异亮氨酸 Arg D-或L-精氨酸 Cal(Cha) β-环己基丙氨酸 Cys D-或L-半胱氨酸 Gly 甘氨酸 His D-或L-组氨酸 Ile L-异亮氨酸 Leu D-或L-亮氨酸 Lys D-或L-赖氨酸 Met D-或L-蛋氨酸 Nle L-正亮氨酸 Nva L-正缬氨酸 Orn D-或L-鸟氨酸 Ph 苯基 Phe D-或L-苯基丙氨酸 Pro D-或L-脯氨酸 Sar 肌氨酸(N-甲基甘氨酸) Ser D-或L-丝氨酸 Sta Statine，(3S，4S)- 4-氨基-3-羟基-6-甲基庚 酸 Thr D-或L-苏氨酸 Trp D-或L-色氨酸 Tyr D-或L-酪氨酸 Val L-缬氨酸 保护基 BOC(Boc) 叔丁氧羰基 BOM 苄氧甲基 CBZ(Cbz) 苄氧基羰基(苄氧羰基) DNP 2，4-二硝基苯基 INOC 异烟酰氧基羰基 IPOC 异丙氧羰基 OMe 甲基醚(甲氧基)，除了当它直接 跟随一个氨基酸残基缩写时，它代 表甲基酯 OEt 乙氧基，除了当它直接跟随一个氨 基酸残基缩写时，它代表乙基酯。 符号 活性基 HBT(HOBT或HOBt) 1-羟基苯并三唑水合物 OMs 甲磺酰氧基 缩合剂 DCCI(DCC) 二环己基碳化二亚胺 DPPA 二苯磷酰基叠氮化物 试剂 (BOC)2O 二叔丁基碳酸氢酯 BF3·OET2 醚合三氟化硼 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 nBu4NF 氟化四丁铵 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 偶合剂 BOP试剂 苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨 基)磷鎓六氟磷酸盐 BOP-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次 膦酸氯化物 DSO N，N′-二琥珀酰亚胺草酸盐 EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙 基)碳化二亚胺氢氯化物 MCPBA m-氯代过苯甲酸 TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基 本发明涉及式Ⅰ化合物、其结合物、或药物可接受的盐在抑制HIV蛋白酶方面、预防或治疗HIV感染方面和治疗所引起的获得性免疫缺乏综合症(AIDS)方面的应用。式Ⅰ化合物的定义如下 A-G-B-B-J Ⅰ 其中A是 1)氢; 2) 其中R1是氢，或者 a)C1-6烷基或C1-6链烯基，未取代的或用一个或多个下列取代基取代 ⅰ)C1-4烷基; ⅱ)羟基; ⅲ)羧基; ⅳ)卤原子，其中卤原子是F、Cl、Br或I; ⅴ)氨基; ⅵ)C1-3烷氧基羰基; ⅶ)未取代的或用四氢吡喃取代的C1-3烷氧基; ⅷ)-CONR2R3，其中R2和R3是相同或不同的，并且可以是氢、C1-5烷基或C1-5烷氧基烷基，或两者直接连在一起形成5-7元杂环，诸如吡咯烷基或哌啶基，或它们与选自N、O和S的一个杂原子和与它们相连的氮原子连接在一起形成6元杂环，诸如吗啉基、哌嗪基或N-C1-3烷基哌嗪基， ⅸ)-NR2R3; ⅹ) ，其中， R是氢或C1-4烷基， D是 和 R4是N、C1-3烷基、C1-4烷氧基或NR2R3; ⅹⅰ)C3-7环烷基或C6-10芳基; ⅹⅱ)5或6元饱和或不饱和杂环，如，呋喃基、吗啉代，或饱和或不饱和的7-10元二环杂环，一个或两个环是未取代的或用下列取代基取代 ⅰ)OXO ⅱ)-OH ⅲ)NH，或 ⅳ)C1-4烷基;或 ⅹⅲ)6-10个碳原子的芳基或碳环，或未取代的或用一个或多个下列基团取代 (a)卤原子， (b)羟基， (c)C1-3烷氧基， (d)C1-3烷基， (e)-NR2，其中R如上文所定义， (f) ， (g) ; (h)-SO2NR2， (i)-CH2NR2， (j) ，或 (k) ; ⅹⅳ)-O-〔(CH2)mO〕n-R，其中m是2-5，且n是0-5; b)6-10个碳原子的芳基，或未取代的或用一个或多个下列基团取代 ⅰ)C1-4烷基， ⅱ)C1-4烷氧基， ⅲ)羟基， ⅳ)卤原子， ⅴ)-NR2， ⅵ) ， ⅶ) ， ⅷ)-SO2NR2， ⅸ)-CH2NR2， ⅹ)-NRCOR，或 ⅹⅰ)-NRSO2R; c)5或6元杂环; 3)R1-SO2-， 4) ，其中 R5是氢或C1-5烷基或者与R1直接连在一起形成5-7元杂环，诸如吡咯烷基或哌啶基，或者它们与选自N、O和S的杂原子和与R5和R1相连的氮原子连接在一起形成6元杂环，如吗啉基、哌嗪基或N-C1-3烷基哌嗪基; 7) ，其中R6、R7和R8任意地为 a)H， b)C1-6烷基，未取代的或用一个或多个下列基团取代 ⅰ)卤原子， ⅱ)OH， ⅲ)芳基SO2- ⅳ)-O-〔(CH2)mO〕n-R， c)未取代的或用一个或多个下列基团取代的芳基; ⅰ)C1-4烷基， ⅱ)C1-3烷氧基， ⅲ)卤原子， ⅳ)硝基， ⅴ)乙酰氧基， ⅵ)二甲氨基羰基， ⅶ)苯基， ⅷ)C1-3烷氧羰基; d)芴基; e)R6、R7和R8可以任意地连接形成一个单环、二环或三环体系，即C3-10环烷基，例如金刚烷基、环戊基、或环己基，并可用C1-4烷基取代， f)饱和或不饱和的5-7元杂环，如吡啶基、呋喃基、1，3-二氧戊环或四氢呋喃;或饱和或不饱和的7-10元二环杂环，如苯并异噁唑基、4H-1，3-benzodioxin，一个环或两个环为未取代的或用C1-4烷基取代; g)R6、R7和R8可以任意地连接形成5-7元杂环或7-10元二环杂环，它们是饱和或不饱和的，未取代的或用一个或多个下列基团取代 ⅰ)乙酰氧基， ⅱ)C1-4烷基， ⅲ)羟基， ⅳ)羟基C1-4烷基， ⅴ)烷氧基烷基， ⅵ)苯基烷氧基，或 ⅶ)烷氧基; 其中Z是O、S或HH，且 R9和R10任意地为 a)-(CH2)n-R11， b)C1-4链烯基-R11; 其中n是0-5;且R9和R10之一或两者必须被R12取代; R11是 a)氢; b)C1-4烷基; c)C5-C10环烷基，任意地用羟基取代; d)C6-C10芳基，未取代的或用R12和任意地用下列基团中的一个或多个取代; ⅰ)卤原子， ⅱ)C1-4烷基， ⅲ)C1-3烷氧基， ⅳ)羟基; e)含有1至3个选自N、O、S的杂原子的单环或二环杂环，它们是未取代的或用R12和任意地用下列基团的一个或多个取代; ⅰ)卤原子， ⅱ)C1-4烷基， ⅲ)C1-3烷氧基; R12是 a)-X-(CH2)m-NR13R14，其中X是-O-、-S-或-NH-，m是2-5，R13和R14任意地为氢或 ⅰ)C1-6烷基， ⅱ)用一个或多个下列基团取代的C1-6烷基 (a)C1-3烷氧基， (b)-OH， (c)-NR2，其中R是氢或C1-4烷基; ⅲ)相同或不同的，且连在一起形成含有至多两个其他的选自-NR、-O-、-S-、 或-SO2-的杂原子的5-7元杂环，如吗啉代，所述的杂环任意地用C1-4烷基取代; ⅳ)芳族杂环，未取代的或用一个或多个下列基团取代 (a)C1-4烷基， (b)-NR2， b)-(CH2)q-NR13R14，其中q是1-5，且R13和R14定义同上，只是R13和R14不是氢或C1-6烷基; c)用C1-4烷基取代或未取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂二环C7-11环烷基或苯并哌啶; R15是-OH或-NHR16，其中R16是-H、 、-C1-4-烷基或-COOR;和 是 1)C3-7环烷基，可未取代的或用一个或多个下列基团取代 a)C1-4烷基， b)羟基， c)-NR2， d)-COOR， e)-CONHR， f)-NHSO2R， g) ， h)芳基， i)用C1-4烷基取代的芳基， j)杂环，或 k)用C1-4烷基取代的杂环; Q是 其中R16如上文所定义; X是O、S或NH;和 W是 1)OH， 2)NH2， 3)OR，或 4)NHR; B任意地为不存在，或为 ; 其中R21是 a)-CH(CH3)2 b)-CH(CH3)(CH2CH3) c)苯基; J是 1)YR17，其中 Y是O或NH，且 R17是 a)H; b)C1-6烷基，未取代的或用一个或多个下列基团取代 ⅰ)NR2， ⅱ)-OR， ⅲ)-NHSO2C1-4烷基， ⅳ)-NHSO2芳基，或-NHSO2(二烷基氨基芳基) ⅴ)-CH2OR， ⅵ)-C1-4烷基， ⅹⅱ) ⅹⅲ)-NR3 A ，其中A 是抗衡离子， ⅹⅳ)-NR18R19，其中R18和R19是相同或不同的，且是C1-5烷基，它们直接连在一起形成含有至多一个其他的选自-O-、-S-或-NR-的杂原子的5-7元杂环， ⅹⅴ)芳基， ⅹⅵ)-CHO， ⅹⅶ)-OP(O)(ORx)2，其中Rx是H或芳基，或 ⅹⅷ) 烷基，并用一个或多个下列基团取代胺或季铵、-O-〔(CH2)mO〕n-R或-OP(O)(ORx)2; c)-〔(CH2)mO〕nCH3或-〔(CH2)mO〕nH; 2)N(R17)2;或 3)-NR18R19，其中R18和R19如上文所定义; 4) 其中 Y、R17和n如上文所定义，和 R20是a)氢; b)芳基，未取代的或用一个或多个下列基团取代 ⅰ)卤原子， ⅱ)-OR，其中R是氢或C1-4烷基， ⅴ)-CH2NR2， ⅵ)-SO2NR2， ⅶ)-NR2， ⅷ) ， ⅸ)C1-4烷基， ⅹ)苯基， ⅹⅰ)-CF3， ⅹⅱ) ， ⅹⅲ)-C1-4烷基-NR2， ⅹⅳ)-OP(O)(ORx)2，其中Rx是H或芳基， 或 ⅹⅴ) 烷基，用一个或多个下列基团取代∶胺或季铵，或-OP(O)(ORx)2; c)5-7元杂环或7-10元二环杂环，可以是饱和或不饱和的，诸如异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、异二氢苯并噻喃、二氢苯并噻喃、苯并咪唑、苯并噻喃、氧代苯并噻喃、苯并吡喃、苯并噻喃砜、苯并噻喃亚砜、单环或二环是未取代的或用下列基团的一个或多个取代 ⅰ)卤原子， ⅱ)-OR，其中R是H、C1-4烷基或C1-4链烯基， ⅴ)-CH2NR2， ⅵ)-SO2NR2， ⅶ)-NR2， ⅷ) ， ⅸ)C1-4烷基， ⅹ)苯基， ⅹⅰ)-CF3， ⅹⅱ) ， ⅹⅲ)苯基C1-4烷基， ⅹⅳ)-OP(O)(ORx)2，其中Rx是H或芳基， ⅹⅴ) 烷基，用一个或多个下列基团取代胺或季铵、-OP(O)(ORx)2或 -O-〔(CH2)mO〕n-R，或 ⅹⅵ) d)5-7元碳环或7-10元二环碳环，环可饱和或不饱和，诸如环戊烷、环己烷、1，2-二氢化茚、降冰片烷、或萘，碳环是未取代的或用一个或多个下列基团取代 ⅰ)卤原子， ⅱ)-OR或-CH2OR，其中R是H或C1-4烷基 ⅲ) ，其中R21是H、-(CH2)n-NR2C1-16烷基、吡啶、-(CH2)nNR-(CH2)n-NR2、 、-〔(CH2)mO〕n-R、用R取代的喹宁环鎓基、用一个或多个R取代的哌嗪C1-4烷基苄基、或者吗啉代烷基苄基， ⅳ) ， ⅴ)-CH2NR2， ⅵ)-SO2NR2， ⅶ)-NR2， ⅷ) ⅸ)C1-4烷基， ⅹ)苯基， ⅹⅰ)-CF3， ⅹⅱ) ， ⅹⅲ)-OP(O)(ORx)2，其中Rx是H或芳基， ⅹⅳ) 烷基，用一个或多个下列基团取代胺或季铵、-OP(O)(ORx)2或-O-〔(CH2)mO〕n-R， ⅹⅴ) ;或其药物上可接受的盐。 在本发明的一个优选方案中，A是 ;并且G是 在本发明的更优选方案中，B不存在或存在一个，并且Q是 。 最优选的是，B不存在，且J是NH-R20，其中R20是取代代的7-10元二环碳环或杂环，它们是饱和的或不饱和的。 本发明的新化合物包括如下(但并不限制于这些) N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2-四氢呋喃基)羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-羟基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2′，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3′-苯基丙-2′-烯-1-基)己酰胺， N-(2-苯甲酰氨基甲基)-N-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3′-苯丙-2′-烯-1-基)己酰基异亮氨酰胺， N-(2-苯甲酰氨基甲基)-N′-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)己酰基异亮氨酰胺， N-((吡咯并〔3，2-b〕吡啶-2-基)甲基)-N′-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-己酰基异亮氨酰胺， N-((5-(2-吗啉基乙基)吡咯并〔3，2-b〕吡啶-2-基)甲基)-N′-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)己酰基异亮氨酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-苯基甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(S)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(S)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-羟基苯基)-甲基)己酰胺， N-(2(S)，3-(R)-二羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(S)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)丙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(硫杂吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-(1-氧代硫杂吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-(1，1-二氧代硫杂吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(S)-羟基-1(S)-苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-二甲氨基乙酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-乙酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(S)，3(R)-二乙酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(4-(2-甲氧基乙氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-((S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-(3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺， N-(5-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-2-苯并咪唑基-甲基))-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰基异亮氨酰胺， N-((5-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯并咪唑基甲基))-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2-羟基乙氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2-甲基丙氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(3(R)-氨基-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-((3-吡啶羰基氧)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-正十六酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(3，5-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-氨基-乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-(4-吗啉基)丙基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(4-吗啉基)甲基苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-(双-(2-甲氧基乙基)氨基)丙基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-(1-硫杂吗啉-4-基)丙基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(3(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((1，2-二甲基-2-羟乙基)氨基磷酸基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-二甲氨基丙基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-金刚烷氧基-羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(3-氧代吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((1，1-二甲基乙氧羰基)-Ala)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(Ala-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(1-三唑基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-(8-((2-二甲氨乙基)乙氨基)-8-氧辛酰氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2，2-二甲基-1-丙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1，2-三甲基-1-丙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-1-丙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(环己烷氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(环戊烷氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(环庚烷氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基-1-丙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-羟乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-(2-甲氧乙氧基)乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-甲基-3-戊氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-乙基-3-戊氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-双环〔2，2，2〕辛氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-双环〔2，2，1〕庚氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(甲氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2-四氢呋喃基)甲氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((3-四氢呋喃基)甲氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基-1-(2-四氢呋喃基)乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基-1-(3-四氢呋喃基)甲氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-四氢呋喃氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-四氢吡喃氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4-四氢吡喃氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2-四氢吡喃基)甲氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-甲氧乙氧基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2(R)-四氢呋喃基)羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2(S)-四氢呋喃基)羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((3-四氢呋喃基)羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲基丙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基-N-甲氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙硫基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((羰苄氧基)氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4-吡啶基甲氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(正丙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(正丁氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(正戊氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-3(S)，4(R)-二羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(4(R)-羟基-2(R)-甲基-1(R)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(4(R)-羟基-2(S)-甲基-1(R)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-5(R)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-5(S)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(S)，3(R)-二羟基-5(R)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(S)，3(R)-二羟基-5(S)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(3(S)-羟基-4(S)-二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(1(S)-氧-4(R)-二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-双环〔4，3，0〕壬基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(1(R，S)-氧-4(S)-异二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-(4-氮杂双环〔2，2，2〕辛基-1-铵基)乙氧基)苯甲基己酰胺、 N-〔(1-羟基环己基)甲基〕-5(S)-叔丁氧羰氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-〔2-吗啉代乙氧基〕苯基)甲基己酰胺、 N-(3(S)-氨基-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-叔丁氧羰氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-〔2-吗啉代乙氧基〕苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-3A，4，5，6，7，7A-六氢-二氢化茚-1(S)-基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-((3-羧丙酰基)氧)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-琥珀酰氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(2(R)-〔(2-(2-(2-甲氧乙氧基)乙氧基)乙氧基)羰基〕氧)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4-四氢吡喃基羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(S)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((4-四氢吡喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-〔(顺-2(R)-(1′-甲基-3′-(S)-喹宁环鎓基羰基)氧-(1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-乙酰氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(顺-2(R)-〔4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酰基〕氧-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基〕甲基己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔2(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4-羟丁酰氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(5-氧-2(S)-四氢呋喃基)羰氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基〕甲基己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔2(S)-(氨基-4-羟丁酰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-2(R)-〔(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)氧〕-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔1-反-(2-羟基-2，3-亚二氢化茚基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔1-顺-(2-羟基-2，3-二氢化茚idenyl)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-羟基-1-2，3-二氢化茚甲基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(4-吗啉基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(R)-四氢呋喃氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-(2-甲氧乙氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-(3，6，9，12-四噁三癸氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(六氢糠酰〔2，3-b〕呋喃基-3A-氧羰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)-苯基)甲基〕己酰胺、 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-呋喃基甲氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺、 N-〔2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基〕-5(S)-(N′-乙酰基神经氨基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-吗啉代)乙氧基)苯基〕甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔2-(1，3-双-(甲氧基乙氧基))丙氧基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基〕甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔5(R)-羟基甲基-3(S)-甲氧基四氢呋喃基氧氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基)甲基〕己酰胺， N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(3-甲氧基-1-丁基氧)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(1-甲氧基-2-丙基氧)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基〕-5(S)-〔2-(1，3-双-(甲氧基)丙氧基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基〕甲基己酰胺， N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-(1，4-苯并二噁烷基)甲基)氧基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N(2，2-二氧代-4(S)-异硫代苯并二氢吡喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕-己酰胺， N-(2(R，S)-氧代-4(S)-异硫代苯并二氢吡喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2，3-双-甲氧基乙氧基)丙基氧羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔4H-四氢-4-吡喃基氧甲基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基甲基〕己酰胺， N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基-L-天冬酰胺酰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N-(4(S)-异硫代苯并二氢吡喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔〔N-2-喹啉基-羰基-L-天冬酰胺酰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-呋喃基甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)甲基-6-环己基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((3(R，S)-四氢呋喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2(R，S)-四氢呋喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((4，5-二氢-3(2H)-亚呋喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-呋喃基甲基氧羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-基-2(R)-〔3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-甲氧基乙氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)-己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)-2(R)-(3-苯基-2-丙烯-1-基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(R，S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(R)-甲氧基甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5-(2-乙酸基-1，4∶3，6-二脱水-D-葡糖基)羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-甲基-3-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-羟基-5(S)-(羟基甲基)-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-苄基氧基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-苄基氧基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-甲氧基-3-(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-甲氧基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(S)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(R)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(R)-甲氧基甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(S)-甲氧基甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-甲氧基-5(S)-甲氧基甲基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)甲基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(N，N-二-2-丙基)氨基乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-羟基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-羟基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，或 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， 或其药学上可接受的盐。 本发明另外的实施方案是如下的化合物 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(2R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2′(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(N，N-二-2-丙基)氨基乙氧基)苯基)甲基己酰胺， N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(N，N-二-2-丙基)氨基乙氧基)苯基)甲基己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺、 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，或 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧基乙基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺， 或其药学上可接受的盐。 在本发明的化合物中，A、G、B和J部分和其类似的部分可具有不对称中心，并以外消旋物、外消旋混合物和单独的非对映体形式存在，而所有的同分异构体都包括在本发明内。 当任何一个变量(如，芳基、杂环、R、R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10、R11、R12、R14、R15、R16、R17、A 、n、z、等等)在任何成份或在结构式Ⅰ中出现多次时，其每次出现的定义都与其在其他次出现的定义是独立的。还有，只有当取代基和/或变量的结合能产生稳定化合物时，这种结合是允许的。 除注明外，这里所用的“烷基”的含意包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和肪族烃基(Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，Bu是丁基);“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有一定数目碳原子的烷基;和“环烷基”意指包括饱和环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基(Cyh)和环庚基。“链烯基”意指包括或者直链或者支链构型的烃基以及一个或多个能在链上任意稳定点上存在的不饱和碳-碳键，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、等等。这里用的“卤素”意指氟、氯、溴和碘;以及“抗衡离子”用来表示小的、单个的负电种类，如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、高氯酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、半酒石酸盐、苯磺酸盐、等等。 除另有注明，这里所用的“芳基”意指苯基(Ph)或萘基。“碳环的”意指任何稳定的5节到7节碳环或7节到10节双环碳环，其中任一个都可是饱和的或部分不饱和的。 除另有注明，这里所用的“杂环”或“杂环的”术语表示稳定的5-7节单或双环或者稳定的7～10节双环杂环，它可是饱和的或不饱和的，它由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成，其中的N和S杂原子可任意地被氧化，N杂原子可任意地被季铵化，并包括其中任一上述定义的杂环被稠合到苯环上的任何双环基团。该杂环可以连接到任何能够形成稳定结构的杂原子或碳原子上。这种杂环单元的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯并啶基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、和噁二唑基。吗啉代和吗啉基相同。 通式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐(以水溶性或油溶性或分散性产品形式)包括这些肽的常用无毒性盐或季铵盐，例如它们是由无机或有机酸或碱形成的。这种酸成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、Pamoate、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、和十一酸盐。碱成盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱有关的盐如二环己胺盐类、N-甲基-D-葡糖胺，以及同氨基酸如精氨酸、赖氨酸有关的盐，等等。另外，该碱性含N基团可用下列试剂季铵化，这些试剂的例子如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基，和二戊基硫酸酯;长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其他试剂。 通式Ⅰ的HIV蛋白酶抑制剂可根据众所周知的从其成份氨基酸或其类似物制备肽类似物的方法而制备。通常，一旦制成G取代基，其他的合成按照酰胺键形成的方法，通过或者液相或者固相合成肽的偶合方法来进行。也通常进行一个或多个保护基的加入和去除。 用于形成本发明化合物的酰胺偶合通常通过碳化二亚胺方法进行，所用试剂例如二环己基碳化二亚胺，或N-乙基、N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。其他的形成酰胺或肽键的方法包括(并不限于此)通过酸性氯化物、叠氮化物、混合酐或活性酯的合成路线。通常，进行液相酰胺偶合，但通过典型的Merrifield技术的固相合成也可替换使用。 对保护基的选择，部份决定于特定的偶合条件，部份地决定于反应中所包括的氨基酸和肽的成份。这种通常使用的氨基保护基包括现有技术中已知的那些，例如尿烷保护取代基如苄氧基羰基(苄酯基)，P-甲氧基苄酯基，P-硝基苄酯基，叔-丁氧基羰基，等等。优选使用叔-丁氧基羰基(BOC)以保护进行反应的氨基酸中的位于所述氨基酸羧基末端的a-氨基基团，这部份地是因为BOC保护基在乙酸乙酯中用较弱的酸如三氟乙酸(TFA)，或盐酸就可容易地去除。 苏氨酸、酪氨酸或丝氨酸的OH基和其类似物可用Bzl(苄基)基保护，赖氨酸的ε-氨基可用IPOC基或2-氯苄氧基羰基(2-Cl-CBZ)基团保护。通常使用HF或催化氢化处理来去除IPOC或2-Cl-CBZ。 制备通式Ⅰ化合物的两种方案如下所示。 方案Ⅰ(Y＝O.N.S) 其中P＝O-4 n＝O-5 Y＝O，N，S. 方案Ⅱ(Y＝C) 在方案Ⅰ中，其中Y是O、N或S，醛1通过同氯甲基三甲基硅烷的常规反应而转化为醇2。随后通过同醚合三氟化硼反应合成Peterson烯烃将导致脱羟基硅反应并去除Boc基。Boc基加回到过量的二-叔-丁基-碳酸氢酯中产生3。通过3与丙二酸二乙酯和MCPBA和乙醇钠反应对3进行环氧化产生4。随后用卤代的R10侧链，通过用酸的水溶液处理，之后再用碱的水溶液处理，则产生在C2位置羧化的中间体。加热去除羧基得到5。用碱将内酯开环，然后通过甲硅烷基化保护羟基。再进一步进行常规的偶合和去除甲硅烷基或其他保护基步骤产生9。随后在高温下(至少约80℃)用碳酸铯进行烷基化产生10。 在方案Ⅱ中，当Y＝C时，需要不同的烷基化试剂。用酸去除保护基后，12进行常用的还原性胺化作用产生13。 附加的方案和合成方法可在EPO0337714(申请号89303539.4，1989年10月公开)中找到，该公开的专利申请为了这些目的在此引入作为参考。 通过表Ⅰ到表Ⅸ来具体地说明本发明。 表Ⅰ 表Ⅰ(续) 表Ⅰ(续) 表Ⅰ(续) 表Ⅰ(续) 表Ⅰ(续) 表Ⅰ(续) 表Ⅰ(续) 表Ⅰ(续) 表Ⅲ(续) 表Ⅳ 表Ⅳ(续) 表Ⅴ(续) 表Ⅵ(续) 表Ⅶ(续) 表Ⅷ(续) 表Ⅸ 本发明的化合物用于HIV蛋白酶的抑制、预防或治疗由人类免疫缺乏病毒(HIV)引起的感染以及治疗必然发生的病理状态如AIDS。所定义的治疗AIDS或预防或治疗由HIV引起的感染包括(并不限于此)治疗很宽范围的由HIV感染的状态AIDS、ARC(与AIDS相关的综合症)，以及由HIV引起的有症状和无症状的、实际的或潜在的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗可疑曾经暴露于HIV(如通过输血、临时针管，或在外科手术时使用病人的血液)之后的HIV感染。 在本发明中，具有不对称中心的化合物可作为外消旋物、外消旋混合物而存在，也可作为单独的非对映体而存在，化合物的所有同分异构体也都包括在本发明内。 为了这些目的，本发明的化合物可通过下列方式给药口服、肠胃外给药(包括皮下注射，静脉内、肌内、胸骨内注射或灌输技术)、通过吸入剂喷雾、或直肠给药，在剂量单位配方中含有常用的无毒的药学上可接受的载体、辅药和赋形剂。 因此，根据本发明，还提供一种治疗方法和一种治疗HIV感染和AIDS病的药物组合物。这种治疗包括给药于需要这种治疗的病人一种药物组合物，这种药物组合物含有药物载体和治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐。 这些药物组合物可以下列形式存在口服给药的悬浮液或片剂;鼻子用的喷雾;无菌注射制剂，例如，为无菌注射水溶液或含油的悬浮液或栓剂。 当作为悬浮液而口服给药时，这些组合物可根据药物配方技术领域内已知的技术而制备，这些组合物可含有微晶纤维素作为其主体，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂，甲基纤维素作为增稠剂，以及现有技术中已知的甜味/香味剂。作为直接释放的片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其他现有技术中已知的赋形剂、粘合剂、补充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。 当通过鼻烟雾剂或吸入剂给药时，这些组合物可根据药物配方技术领域已知技术而制备，这些组合物可制备成盐水溶液，使用苄醇或其他合适的保存剂、吸收助剂以增加其生物利用率，使用碳氟化合物和/或现有技术中已知的其他加溶剂或分散剂。 注射溶液或悬浮液可根据现有技术而配制，使用合适的无毒的、药学上可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer氏溶液或等渗压的氯化钠溶液，或合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，如无菌的、刺激性小的、固定油类，包括合成的单酸甘油脂或甘油二脂，和脂肪酸，包括油酸。 当以栓剂的形式直肠给药时，这些组合物可通过用合适的无刺激性赋形剂与药剂混合而制备，这些赋形剂的例子如可可奶油、合成的甘油酯或聚乙二醇。这些组合物在常温下为固态，但在直肠空腔内呈液态和/或溶解以释放出药剂。 在治疗或预防上述定义的病理状态时，使用的药剂量为0.02～5.0或10.0克/天，口服2～5次或更多。例如，对HIV感染的有效治疗给药量为每公斤体重10～50毫克的化合物(每天1～3次服用)。但是，应指出的是，对于每个特定的病人其具体的剂量和用药频率都是可以变化的，这取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、代谢的稳定性和化合物起作用时间的长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄率、药剂的结合、特定病理状态的严重程度，以及接受治疗的主体。 本发明也涉及用于治疗AIDS的HIV蛋白酶抑制化合物同一种或多种试剂的结合。 例如，本发明的化合物可以同列于下表的抗病毒药剂、免疫药剂、抗菌素或菌苗或其他的其衍生物形式结合〔出处Marketletter，Nov.30.1987，pp26-27;Genetic Engineering News，Jan.1988，Vol.8，23〕 表1 A.抗病毒药 药剂名 生产厂家 注明 AL-721 Ethigen ARC，PGL BETASERON Triton Biosciences AIDS、ARC、 (干扰素β) KS CARRISYN Carrington Labs ARC (聚乙酸甘露糖酯) CYTOVENE Syntex CMV (ganciclovir) DDC(二脱氧胞苷) Hoffmann-LaRoche AIDS、ARC FOSCARNET Astra AB HIV感染 (膦酰基甲酸三钠) CMV视网膜炎 HPA-23 Rhone-Poulenc HIV感染 Sante ORNIDYL Merrell Dow PCP (eflornithine) 药剂名 生产厂家 注明 PEPTIDE T Peninsula Labs AIDS (辛肽序列) RETICULOSE Advanced viral AID，ARC (核磷蛋白) Research 改进的 Burroughs AIDS， RETROVIR Wellcome ARC (Zidovudine;AZT) 儿科的 AIDS， KS，无症状的 HIV 不严重的 HIV 包括神经学的 RIFABUTIN Adria Labs ARC (安莎霉素类 LM427) (trimetrexate) Warner-Lambert PCP UA001 Ueno Fine Chem AIDS，ARC Industry VIRAZOLE Viratek/ICN AIDS，ARC (三唑核苷) KS WELLFERON Burroughs Wellcome KS，HIV与 (α干扰素) RETROVIR 结合 药剂名 生产厂家 注明 ZOVIRAX Burroughs Wellcome AIDS，ARC (无环鸟苷) 与RETROVIR 结合 B.免疫药剂 药剂名 生产厂家 注明 ABPP Upjohn 新式AIDS KS (bropirimine) AMPLIGEN DuPont ARC，PGL (失配的RNA) HEM Research (抗-人类α干扰素 Advanced Biotherapy AIDS，ARC 抗体) Concepts KS Colony Sandoz Genetics AIDS，ARC， Stimulating Factor(菌落刺激因子)Institute HIV，KS (GM-CSF) CL 246，738 American AIDS (CL 246，738) Cynamid IMREG-1 Imreg AIDS，ARC， PGL，KS IMREG-2 Imreg AIDS，ARC， PGL，KS IMUTHIOL Merieux AIDS， 药剂名 生产厂家 注明 (二乙基二硫代氨基 Institute ARC 甲酸盐) IL-2 Cetus AIDS，KS (interleukin-2) IL-2 Hoffmann-La AIDS，KS (interleukin-2) Roche Immunex INTRON-A Schering-Plough KS (干扰素α) ISOPRINOSINE Newport ARC PGL HIV (肌苷pranobex) Pharmaceuticals 血清阳性病人 (蛋氨酸脑啡肽) TNI AIDS，ARC Pharmaceuticals MTP-PE Ciba-Geigy KS (胞壁酰基-三肽) THYMOPENTIN Ortho HIV感染 (TP-5) (胸腺化合物) Pharmaceuticals ROFERON Hoffmann-La KS (干扰素α) Roche (重组的红细胞生长 Ortho 治疗严重的与 素) Pharmaceuticals AIDS和 RETROVIR 药剂名 生产厂家 注明 有关的贫血 TREXAN DuPont AIDS，ARC (环丙甲羟吗啡酮) TNF(肿瘤坏死因子) Genentech ARC，与γ干 扰素结合 C.抗菌素 药剂名 生产厂家 注明 PENTAM300 LyphoMed PCP (羟乙磺酸戊烷脒) D.菌苗 目前正在研究和开发的多种AIDS和HIV菌苗中的任一种都可用于同本发明的化合物或其盐或其衍生物形式结合，以用来治疗或预防AIDS和由HIV引起的类似特征的疾病。 1缩写AIDS(获得的免疫缺乏综合症);ARC(AIDS相关的综合症);CMV(Cytomegalovirus，在AIDS病人中引起感染机会以导致眼盲或死亡);HIV(人类免疫缺乏病毒，已知的如LAV，HTLV-Ⅲ或ARV);KS(Kaposi氏肉瘤);PCP(肺囊肿(Carinii)肺炎，机会感染的);PGL(长期的全面性淋巴结病)。 应指出的是，本发明的化合物同AIDS抗病毒剂、免疫药剂、抗菌素或菌苗的结合的范围并不只限于上表，而原则上包括同用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何结合。 合成方法 制备和合成方法通常按照美国专利4，661，473;Evans，B.E.等人，J.Org.Chem，50，4615(1985)和Evans，B.E.等人“羟亚乙基二肽电子等排物的立体控制合成”，Proc.Am.Pept.Symp，9，743-6(1985)，和Luly，J.R.等人，J.Org.Chem，52，1487(1987)。上述所有文献这里引作参考。除另有注明，所有的温度均为摄氏度。 实施例1 制备N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺 步骤A制备N-3(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-2(RS)-羟基-4-苯基-1-三甲基硅烷基丁烷 在氮气氛下，向搅拌的干燥二乙醚(200ml)里的镁销(9.79g，403mmol)悬浮液中加入氯甲基三甲基硅烷(50ml，358mmol)。通过温热使反应开始，然后在冰浴中冷却以保持缓慢的回流。当放热完成后，在室温搅拌该反应物1小时，然后在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。向格利雅(Grignard)溶液中边搅拌边一滴一滴地加入在干燥二乙醚(250ml)中的N-2(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-3-苯基丙醛(19.3g，77.4mmol)溶液，一滴一滴地加入是为使反应的温度保持在-55℃以下。将由此产生的灰色悬浮液温热到室温，在室温下搅拌30分钟，然后将其倒入冰(500g)和10%柠檬酸(500ml)中以使其速冷。收集有机相并用二乙醚(3×300ml)萃取水相。用10%柠檬酸(1×300ml)和盐水(1×200ml)洗涤合在一起的有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到N-3(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-2(RS)-羟基-4-苯基-1-三甲基硅烷基丁烷粗产物(26.6g，定量的粗产物)，呈黄色油状。通过低压色谱法(硅胶，230～400目;二乙醚∶己烷，30%∶70%)并随后从庚烷中重结晶以获得分析试样。mp＝91～95℃;元素分析，对C18H31NO3Si(337.53)的 计算值C＝64.05，H＝9.26，N＝4.15; 实测值C＝64.05，H＝9.13，N＝4.22; 〔a〕20D＝-40.0°。 步骤B制备3(S)-氨基-4-苯基-1-丁烯 在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的于干燥二氯甲烷(400ml)中的步骤A的产物(22.8g，67.5mmol)的搅拌溶液中以细流形式加入醚合三氟化硼(43ml，345mmol)。将该溶液加温到室温，并在室温下搅拌4天。在冰浴中将反应冷却，通过滴加10%氢氧化钠(400ml)使其中止。收集有机相并用二氯甲烷(2×250ml)萃取水相。用盐水(1×200ml)洗涤合在一起的有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以得到3(S)-氨基-4-苯基-1-丁烯粗产物(14.2g)，黄色油状物。 步骤C制备N-3(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4-苯基-1-丁烯 步骤B产物(14.2g)和二-叔-丁基碳酸氯酯(31.0g，142mmol)在干燥二氯甲烷(200ml)中的溶液在室温下搅拌18小时，用10%柠檬酸(3×100ml)、水(1×100ml)、饱和的碳酸氢钠(3×125ml)和盐水(1×250ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩便得到N-3(S)-1-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4-苯基丁烯粗产物(34.6g)，黄色油状物。粗产物用低压色谱(硅胶，230～400目，10×20cm柱;二乙醚∶己烷，20%∶80%)纯化以产生N-3(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4-苯基-1-丁烯(16.3g，97.6%的产率)，白色固体。通过从庚烷中重结晶而获得分析试样。mp＝67.5～68.5℃; 元素分析，对C15H21NO2(247.34)的 计算值C＝72.84，H＝8.56，N＝5.66。 实测值C＝72.78，H＝8.76，N＝5.64。 步骤D制备1(R)-〔1′(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-苯乙基〕环氧乙烷 在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的在干燥二氯甲烷(100ml)中的步骤C产物(9.4g，38mmol)的溶液中加入3-氯过苯甲酸(技术等级，80～85%;41g，200mmol)。将该混合物在0℃搅拌18小时，在25℃搅拌23小时，然后用二乙醚(300ml)烯释，并倒入冰冷的10%亚硫酸钠水溶液(1L)中。收集有机层并用二乙醚(3×100ml)萃取水相。该合在一起的有机物用10%亚硫酸钠(3×100ml)，饱和碳酸氢钠(3×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到白色固体。粗产物用低压色谱(硅胶230～400目，8×15cm柱;乙酸乙酯∶己烷，25%∶75%)纯化以产生1(R)-〔1′(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-苯乙基〕环氧乙烷(7.0g，70%的产率)，透明油状物，其通过静置结晶。从庚烷中重结晶以获得分析试样。mp＝51.5～52℃;元素分析，对C15H21NO2(263.34)的 计算值C＝68.42，H＝8.04，N＝5.32 实测值C＝68.22，H＝8.26，N＝5.29; 〔a〕20D＝1.34°。 步骤E制备(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-苯乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮 将9.93g步骤D的产物溶解在100ml的无水乙醇中，并加到2.6g钠和20.1ml的丙二酸二乙酯在170ml的无水乙醇中的溶液中。搅拌过夜后，将反应物用10%柠檬酸酸化到pH4并用2×500ml的二乙醚萃取。该合在一起的有机萃取物用1×500mlH2O、1×500ml饱和NaHCO3、1×500ml饱和盐水洗涤并用MgSO4干燥。去除溶剂，粗产物用低压色谱法在硅胶上用50%乙醚/己烷(或EtOAC/己烷)洗脱纯化。半固态产物为10.6g。后来的馏分含有2.5g白色固态的不需要的5R同分异构物。 步骤F制备(5S，1′S)-3-羰乙氧基-3-(4-苄氧基苯甲基)-5-〔1-(1，1-二甲基乙氧基羰 基)氨基)-2-苯乙基〕二氢呋喃-2-(3H)-酮 搅拌下向(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-〔1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-苯乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮(步骤E的产物，2g，5.3mmol)在25ml无水乙醇里的溶液中加入在2.2ml无水乙醇中的0.13g钠的溶液，随后再加入1.30g(5.5mmol)的4-苄氧基苄基氯。将该溶液在氮气氛下加热到50℃保温1小时，然后在冰浴中冷却并用20ml10%柠檬酸酸化，用200ml水稀释。用3×100ml乙醚萃取该混合物，用50ml水、200ml饱和NaHCO3洗涤合在一起的乙醚萃取物，并用MgSO4干燥。在减压下去除溶剂，并用低压色谱法在硅胶上纯化，用含40%乙醚的己烷洗脱产生1.56g(51%的产率)的透明无色玻璃体，通过TLC检测(50%乙醚/己烷)知其基本上是均一物。 步骤G制备(3R，5S，1′S)-3-(4-苄氧基苯甲基)-5-(1((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-苯乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮 将13.6g的步骤F的产物溶解在250ml1，2-二甲氧基乙烷中，在室温下向其中加入117ml1M氢氧化锂。搅拌12小时以后，在减压下去除溶剂，将残余物悬浮于200ml10%柠檬酸中并用3×500ml二乙醚萃取。用500ml盐水洗涤合在一起的乙醚萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩至固态。将残余物溶解在250ml甲苯中，加热回流12小时，然后减压下浓缩至固态。用中压色谱法通过硅胶纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.2g的3R-内酯，透明泡沫状。用相同溶剂进一步洗脱得到6.15g的3S-内酯，白色固体。 步骤H制备N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基硅氧基)-6-苯基-2(R)-(4-苄氧基苯甲基)-己酸 将0.6g步骤G产物溶解在30ml乙二醇二甲醚/水为2∶1的混合物中，并在室温下向其中加入5ml1M的氢氧化锂。搅拌1小时后，将该混合物在200ml氯仿和20ml10%柠檬酸中分配。分相并用3×20ml氯仿萃取水相。将结合的有机相干燥(Na2SO4)，并去除溶剂以产生0.56g的羟酸粗产物。将该残余物溶解在5ml干燥DMF中，再加入0.845g叔丁基二甲基硅烷基氯和0.725g咪唑。搅拌18小时后，将该反应物倒入50ml水中，并用3×20ml乙酸乙酯萃取。用3×20ml的10%柠檬酸、1×20ml水、3×10ml饱和的Na2CO3水溶液和20ml盐水洗涤合在一起的有机萃取物。干燥后(Na2SO4)去除溶剂，将得到的残余物溶解于5mlTHF、5ml冰醋酸和2ml水的混合物中。将该混合物搅拌4小时，然后倒入50ml水并用3×20ml乙醚萃取。合在一起的乙醚萃取物用2×20ml水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、并去除溶剂。用中压色谱法通过硅胶纯化，用MeOH/CHCl3洗脱得到0.60g的产物，白色玻璃状固体。 步骤I1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚的拆分 从已知的外消旋1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚，其拆分与下面实施例7(步骤D和E)中所述的对3-氨基-1，2-二羟基-1，2-二氢化茚的拆分同样进行。由较高Rf非对映体的皂化反应产生的(1S，2R)-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚表现出具有αD＝-58°(C＝1.0，CHCl3)。由较低Rf非对映体的皂化反应产生的(1R，2S)-1-氨基-2-羟基-1，2-二氢化茚具有的αD＝+62°(C＝1.0，CHCl3)。 步骤J制备N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-苄氧基苯甲基)己酰胺 将0.12g步骤H的产物溶于2ml干燥DMF中，再向其中加入40mg的1(S)-氨基-2(R)-羟基-1，2-二氢化茚(步骤I)，25mg的1-羟基苯并三唑水合物和70mg的二甲基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。向该搅拌的溶液中加入三乙胺直到pH＝8.5(32ml)。搅拌后，在减压下浓缩至固态，将残余物溶于100ml氯仿中，并用1×50ml的10%柠檬酸、1×50mlH2O、1×50ml饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至固态。将残余物溶解在1ml的四氢呋喃中，并加入2ml1M氟化四丁胺(在THF中)。在室温下搅拌过夜后，用10ml10%柠檬酸稀释该反应混合物，并通过过滤来收集白色沉淀物。用低压色谱法在硅胶上纯化该产物，用2%甲醇/CH2Cl2洗脱得到85mg产物，并通过TLC检测(3%甲醇/CH2Cl2)，它基本上是均一物。 步骤K制备N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨 基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基苯甲基)己酰胺 将85mg步骤J的产物溶解在10ml甲醇和10mlTHF中，并向其中加入0.10g载在碳上的钯(10%)。在室温下，在氢气氛下搅拌该混合物48小时，然后过滤并浓缩至固体。将残余物溶解在10ml热乙醇中并加入20ml水。在冷却过程中，收集白色固体沉淀物并在真空下用P2O5干燥。产出72mg(98%的产率)纯产物mp＝218～219℃(在215℃泡腾、熔结)， 元素分析对C33H40N2O5(560.696) 计算值C＝70.69，H＝7.19，N＝5.00; 实测值C＝70.62，H＝7.39，N＝4.79。 步骤LN-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基-羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基〕甲基〕己酰胺的制备 将步骤K的搅拌过的产物N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基-羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基-苯甲基)己酰胺(0.50g，0.9mM)、无水碳酸铯(1.0g，3mM)和N-(2-氯乙基)吗啉，游离碱(2.35g，17mM)溶在100ml无水二噁烷的混合物加热到80℃(内部温度)持续三小时。冷却到室温后，混合物用氯仿(50ml)稀释，过滤，在减压条件下浓缩至干燥，用50ml无水乙醚和10ml乙酸乙酯研磨残留物。收集白色固体产物并在真空下用五氧化磷干燥。产品是0.54g(89%)纯净产物熔点195℃-197℃。元素分析对于C3H51N3O(673.856) 计算值C，69.52;H，7.63;N，6.23; 实测值C，69.19;H，7.45;N，6.15。 马来酸酯水合物 熔点112-113℃分解，元素分析对于 C39H51N3O7.C4H4O4.H2O(807.946) 计算值C，63.92;H，7.11;N，5.20; 实测值C，64.23;H，6.94;N，5.10。 实施例2 N-((顺)-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔2-羟基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基〕-己酰胺的制备。 步骤A〔2-((1′，1′-二甲基乙基-1，1-二苯基甲硅烷基氧代)-乙氧基〕-对硝基苯氧基-氨基甲酸酯的制备。 向2-((1′，1′-二甲基乙基-1，1-二苯基甲硅烷基氧代)-乙醇(544mg)和N-甲基吗啉(202mg)溶于30ml CH2Cl2形成的溶液中加入403mg对硝基苯基氯甲酸酯。在室温放置18小时后，反应物与30ml10%的柠檬酸一起摇动，将有机层干燥，过滤并浓缩成一种油。将己烷加到沉淀的对硝基苯酚中，蒸发滤液至形成产物，该产物含约30%的起始乙醇杂质。 照原样使用上述产物。 步骤BN-((顺)-2(R)-羟基-1(S)2，3二氢化茚基)-5(S)-〔2-((1′，1′-二甲基乙基-1，1-二苯基甲硅烷基氧代)-乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基〕-己酰胺的制备。 在0℃向95mgN-((顺)-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔((1，1-二甲基乙氧基)-羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基乙氧基)苯基)甲基〕-己酰胺溶于6ml二氯甲烷形成的溶液中加入2ml三氟乙酸，3小时后将反应物蒸发至干燥，将原残留物溶解在3mlDMF(二甲基甲酰胺)和0.2ml三乙胺中。加入步骤A得到的150mg化合物在2mlDMF中的溶液，在室温下搅拌反应物18小时，然后，将反应物浓缩至干燥并提纯(2mmSiO2制备板，7%MeOH/CHCl3)，得到73mg纯净产物。 步骤CN-((顺)-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔2-羟基)-乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基〕-己酰胺的制备。 将上述步骤B得到的产物溶解在4mlTHF(四氢呋喃)中并加入1ml1M氟化四丁铵溶液。置于室温2小时后，反应物用15ml饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，继之用二氯甲烷萃取，将有机相混合，过滤干燥并浓缩成一种黄色固体。色层分离(2mmSiO2制备板，5%MeOH/氨饱和CHCl3)残留物，得到42mg产物。 分析对于C37H47N3O8·0.5H2O 计算C，66.24，H，7.21，N，6.26 实测C，66.17，H，6.93，N，6.18， 熔点195-197℃。 实施例3 N-((顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3′-苯基丙-2′-烯-1-基)-己酰胺的制备。 步骤A(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-(1((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-(4-乙酸基苯基)-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备。 向4g(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-(4-苄氧基苯基)-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮溶解在30ml甲醇和70ml乙酸乙酯中形成的溶液中加入3.5g10%Pd/C。反应物先用氮气吹洗，继之用氢气吹洗(球形瓶，1大气压)，室温下搅拌18小时后，用氮气吹洗反应物，经硅藻土进行过滤并将滤液蒸干至形成泡沫体。将原产物溶解在75ml二氯甲烷中并添加1.25g三乙胺和1.26g乙酸酐。在室温放置3天后，用50ml10%的柠檬酸溶液洗涤反应物，再用水洗，干燥、过滤并浓缩至形成一种油。将原化合物色层分离(SiO2，30% EtOAC/己烷)，得到2.4g乙酸酯。 步骤B(3S，5S，1′S)-3-(3′苯基-丙-2′-烯-1-基)-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-(4-羟苯基)-乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备。 在0℃，向132mg无油氢氧化钠溶解在100mlTHF中形成的溶液添加2.4g(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-(4-乙酸基苯基)-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮溶解在25mlTHF中形成的溶液。在搅拌1小时后，加入一部分固态肉桂酰溴(1.09g)，并将反应物加热到室温。2小时后，用20ml1M氢氧化锂溶液稀释反应物并搅拌过夜。18小时后将反应物浓缩至干燥，用150ml水稀释，用过量10%柠檬酸溶液酸化，用乙醚洗涤，然后干燥、过滤并浓缩至泡沫物。将该泡沫物溶解在200ml甲苯中并在120°下加热。18小时后，将反应物蒸干并用SiO2(40%EtOAC/己烷)进行色层分离，得到0.45g纯净产物以及0.65g反3(R)非对映体。 步骤C(3S，5S，1′S)-3-(3′-苯基丙-2′-烯-1-基)-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备。 向370mg(3S，5S，1′S)-3-(3′-苯基丙-2′-烯-1-基)-5-(1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-(4-羟基苯基)-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮溶入100ml丙酮形成的溶液中添加442mg碳酸钾、300mg2-氯乙基吗啉和100mg碘化钠。反应物在60℃加热4天，在此时间后，将其冷却并过滤，将滤液浓缩至干燥。将残留物溶解在100ml水中并用乙酸乙酯洗涤，然后进行干燥，过滤并浓缩，得到一种泡沫物质。残留物用SiO2(10%NeIG/CHCl3)色层分离，得到250mg纯净产物。 步骤DN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2-(R)-(3′-苯基丙-2-烯-1-基)-己酸的制备。 向250mg(3S，5S，1′S)-3-(3′-苯基丙-2′-烯-1-基)-5-(1-(1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基)乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮溶解在3mlDME中形成的溶液添加0.7ml1M氢氧化锂溶液。在室温放置2小时后，将反应物浓缩至干燥并用饱和氯化铵溶液稀释。用乙酸乙酯洗涤上述溶液并进行干燥、过滤及浓缩至得到一种油。 将上述油溶解在15mlDMF中并添加306mg咪唑和340mg叔丁基二甲基甲硅烷基氯。在室温放置2天后，将反应物浓缩至干燥并用饱和NH4Cl溶液稀释。用乙酸乙酯洗涤含水层，将有机层干燥、过滤并浓缩。色层分离(SiO2，10%MeOH/CHCl3)残留物，得到250mg泡沫状产物。 步骤EN-((顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1，-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰胺的制备。 在0℃，向95mgN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-(2-(4-吗啉基乙氧基)苯基)-2(R)-(3′-苯基丙-2′-烯-1-基)-己酸溶解在5mlDMF形成的溶液中添加29ml1-乙基-3-(3-二甲基氨基苯基)羰二亚胺盐酸化物、20mg羟基苯并三唑水合物和30mg3(S)-羟基-4(S)-氨基-苯并吡喃。用三乙胺将溶液的pH值调节到8.5并在室温下搅拌反应物。36小时后将反应物浓缩至干燥并用40ml水稀释残留物。用乙酸乙酯洗涤含水层，然后干燥、过滤并浓缩成一种油，2mm SiO2制备板(50/50EtOAC/己烷)将油色层分离，得到74mg产物。 步骤FN-((顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰胺的制备。 将步骤E的产物N-((顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-5(S)-((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基)-2(R)-(3′-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰胺(75mg)溶解在3ml THF中并添加1ml 1M氟化四丁铵溶液。在室温放置18小时后，用水稀释反应物，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩成粗固态物质，然后色层分离(SiO22mm制备板，10%MeOH/CHCL3)，得到32mg产物。以常规的方法制成马来酸盐。 熔点168-170℃。 分析对于C41H53N3O8·C4H4O4(831.96) 计算C，64.96;H，6.91;N，5.05 实测C，64.99;H，6.94;N，4.91 实施例4 N-(2-苯并咪唑基甲基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰异亮氨酰酰胺的制备。 步骤AN-(2-苯并咪唑基-甲基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-(2-(4-吗啉基乙氧基)-苯基)-2(R)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰异亮氨酰酰胺的制备。 按照实施例3步骤E所述的相同方法， 使115mg N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1，-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基)-2(R)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)-己酸与N-(2-苯并咪唑基甲基)-异亮氨酰酰胺偶合，得到82mg泡沫状的纯净产物(SiO2，10%MeOH/CHCl3)。 步骤BN-(2-苯并咪唑基甲基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰异亮氨酰酰胺的制备。 向82mg的步骤A产物溶解在4ml THF形成的溶解中添加1M的四丁基氟化铵在THF中形成的溶液。在室温放置18小时后，用20ml饱和NaHCO3溶液稀释反应物并用乙酸乙酯洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩，得到一种油，将这种油色层分离(2mm SiO2制备板，10%MeOH/NH3饱和CHCl3)，得到55mg产物。在乙酸乙酯/乙醚中生成马来酸盐，得到48mg白色固态物质。熔点105-110℃。 分析对于C46H62N6O7·C4H4O4·2H2O(963.15) 计算C，62.35 H，7.33 N，8.73 实测C，62.20 H，7.09 N，8.44 实施例5 N-(2-苯并咪唑基甲基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)-乙氧基)-苯基)〕-己酰异亮氨酰酰胺的制备。 步骤A(3S，5S，1′S)-3-(4-羟基-苯基)-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)-氨基-2-苯基-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备。 向250mg(5S，1′S)-3-(4-苄氧基苯基)-5-(1-((1′，1′，-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-苯基-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮溶解在10ml甲醇和20ml乙酸乙酯中形成的溶液添加200mg10%Pd/C。先用氮气接着用氢气(球形瓶，1大气压)吹洗反应物并在室温下搅拌。2小时后用氮气吹洗反应物，经硅藻土过滤并将滤液蒸干，得到一种泡沫物质。 步骤B(3S，5S，1′S)-3-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-苯基)-乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备。 向385mg(3S，5S，1′S)-3-((4-羟基苯基)甲基)-5-(1-((1′-二甲基乙氧基羰基)氨基))-2-(苯基)-乙基)二氢呋喃-2(3H)-酮溶解在60ml丙酮和20mlDME中形成的溶液添加600mg碳酸钾、500mg2-氯乙基吗啉和130mg碘化钠。反应物在60℃加热18小时后冷却、过滤并将滤液蒸干。将残留物溶解在100ml饱和NH4Cl溶液中并用乙酸乙酯洗涤干燥、过滤并浓缩至得到一种泡沫物质。残留物在SiO2(4∶1EtOAC/己烷，继之以5%MeOH/CHCl3)上色层分离，得到420mg纯净产物，其中差向异构体3(S)∶3(R)等于3∶1。 步骤CN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基〕-己酸的制备。 向420mg(3S，5S，1′S)-3-((4-(2-(4-吗啉基乙氧基)苯基)甲基-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-苯基)-乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮溶解在10ml DME中形成的溶液添加3ml 1M氢氧化锂溶液。在室温放置2小时后，将反应物浓缩至干燥并用饱和氯化铵溶液稀释。用乙酸乙酯洗涤上述溶液、干燥、过滤及浓缩至得到一种油。 将上述油溶解在20ml DMF中并添加836mg咪唑和900mg叔丁基二甲基甲硅烷基氯。在室温放置4天后，将反应物浓缩至干燥并用饱和NH4Cl溶液稀释。用乙酸乙酯洗涤含水层，而对有机层进行干燥，然后过滤并浓缩。色层分离(SiO2，10%MeOH/CHCl3)残留物，得到420mg泡沫状产物。 步骤DN-(2-苯并咪唑基-甲基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基〕-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)〕己酰异亮氨酰基酰胺的制备。 按照实施例3步骤E所述的相同方法，使150mgN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基〕己酸与N-(2-苯并咪唑基甲基)-异亮氨酰基酰胺偶合，在色层分离(SiO2，10% MeOH/氨饱和CHCl3)后得到196mg泡沫状的纯净产物。1H核磁共振谱(NMR)表明，该产物是2(R)/2(S)差向异构体为4∶1的混合物。 步骤EN-(2-苯并咪唑基甲基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基乙氧基)苯基)〕-己基酰异亮氨酰基酰胺的制备。 向190mgN-(2-苯并咪唑基甲基)-N′-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基乙氧基)苯基)〕-己酰基异亮氨酰基酰胺溶解在4mlTHF中形成的溶液添加1M四丁基氟化铵在THF中的溶液。在室温放置18小时后，用20ml饱和NaHCO3溶液稀释反应物并用乙酸乙酯洗涤。干燥、过滤并浓缩有机层，得到150mg油，色层分离(SiO2制成的2mm板，10%MeOH/氨饱和的CHCl3)油，得到120mg产物，它仍然是一种混合物。混合物在反相HPLC(Porasil，Ubonda，95/5 1%TFA/水CH3CN-95/5CH3CN∶1%TFA/水，22分钟梯度洗脱，15ml/分)上再次色谱分离，将含有产物的部分冻干，得到44mg双TFA盐。熔点119-122℃。 分析对于C44H61N6O7·2CF3COOH MW＝1014.032 计算C，62.35;H，7.33;N，8.73 实测C，62.20;H，7.09;N，8.44 实施例6 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基〕-甲基己酰胺的制备。 步骤A(3R，5S，1′)-3-(3-苄氧基-苯基甲基)-5-〔1-((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-苯基乙基〕-二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备。 在氩气氛下两次用己烷洗涤0.565g60%氢化钠在矿物油中形成的分散体(14.0mM NaH)，以去除矿物油。将留下的灰色粉末悬浮在50ml新蒸馏过的THF中。并向这种搅拌过的悬浮液添加一种溶液，这种溶液是3.45g(9.1mM)(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-〔1-((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-2-苯基乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮(实施例1步骤E的产物)溶解在75ml干燥THF形成的。在室温放置30分钟后，将该悬浮液加热至50℃并在2分钟内添加3.2g(11.5mM)3-苄氧基苄基溴。在50℃保持2小时后，该悬浮液在冰浴中冷却并用75ml1.0N氢氧化锂溶液处理。在室温下将所得到的溶液搅拌4小时，然后在真空中蒸发THF。将残留物溶解在300ml水中并用2×75mlEtOAC、1×75ml乙醚萃取。将碱水相在冰浴中冷却并用10%柠檬酸酸化至pH值为4。然后用3×100mlEtOAC萃取酸性悬浮液，用水洗涤混合酸性有机层，再用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。在真空中除去溶剂留下一种油，并将这种油溶解在400ml甲苯中。将这种溶液在氩气氛中和回流下搅拌18小时，然后在减压下除去甲苯。通过在硅胶上快速色层分离提纯除去残留的油，用20%EtOAC己烷溶液洗脱。最初馏分含1.3g纯净3(R)-内酯，继续洗脱得到1.1g3(R)-和3(S)-内酯的混合物，接着是0.8g纯净3(S)-内酯。 步骤BN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基-乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-(3-苄氧基苯基甲基)己酸的制备。 将步骤A产物(1.28g，2.55mM)溶解在35ml二噁烷中并在室温下在氩气氛中搅拌;添加18ml1.0N氢氧化锂并将所形成的溶液搅拌4小时。在压力下除去有机溶剂，并用250ml水和100mlEtOAC处理残留物。在冰浴中搅拌混合物，加入10%柠檬酸pH达到4.0，在此之后分离相层，用2×100ml乙醚萃取含水相。用盐水洗涤混合有机层，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩至玻璃状物质。将这种物质溶解在12ml无水DMF中，用2.45g(36.0mM)咪唑处理上述溶液，接着用2.70g(17.9mM)叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理，并在25℃在氩气氛下将反应混合物搅拌过夜。通过添加14ml甲醇急冷反应物;在25℃搅拌3小时后溶液在真空中浓缩至干燥。用100ml冰水处理残留物，并用10%柠檬酸水溶液酸化至pH等于4。然后用3×75ml乙醚萃取混合物，用水和盐水依次洗涤混合的乙醚。用Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，留下1.5g泡沫状物质，利用快速色层分离净化泡沫状物质;用15%的EtOAC在CHCl3中形成的溶液洗脱，直至产物开始出现，然后用100%EtOAC洗脱。于是得到1.14g纯净的N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-(3-苄氧基苯基甲基)己酸。 步骤CN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-羟基苯基甲基)己酰胺的制备。 将由步骤B得到的600mg(0.95mmol)产物溶解在7ml干燥DMF中并向所形成的溶液添加213mg1(S)-氨基-2(R)-羟基茚满、135mg1-羟基苯并三唑水合物和192mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物将三乙胺加入搅拌过的溶液中，直至pH等于8.5，在25℃和氩气氛下将溶液搅拌18小时后，在减压下将溶液浓缩至干燥并将残留物溶解在EtOAC中。用10%柠檬酸、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤EtOAC溶液，并进行干燥(Na2SO4);蒸发溶剂后留下一种油状残留物(690mg)。在硅胶上快速色层分离这种油状残留物，用15%EtOAC溶于己烷形成的溶液洗脱，得到在偶合反应期间在碳上由外消旋作用形成的116mg化合物2(S)-3-羟基苯基甲基异构体。继续用30%EtOAC溶于己烷形成的溶液洗脱，得到所需要的466mg2(R)-异构体。将后面的这种化合物溶解在4ml干燥THF中并向所形成的溶液添加2ml1M四丁基氟化铵溶于THF形成的溶液。在室温搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干燥并用少量碎冰和10ml10%柠檬酸稀释残留物。通过抽吸过滤收集白色固体产物并用冷水洗涤。产物是450mgN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-苄氧基苯基甲基)己酰胺。 步骤DN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-1，1-二甲基乙氧基羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-羟基苯基甲基)-己酰胺的制备。 将由步骤C得到的产物(450mg)溶解在甲醇和EtOAC各50ml形成的溶液中并向所形成的溶液添加130mg10%Pd/C。在室温下和氢气氛中将混合物搅拌24小时，进行过滤并在真空中浓缩至干燥，留下320mg白色固体产物。用乙腈重结晶出分析样品。对于C33H40N2O6(560.70) 计算C，70.69;H，7.19;N，5.00; 实测C，70.46;H，7.16;N，5.02; 步骤EN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基〕甲基己酰胺的制备。 在80℃和氩气氛中，将步骤D的产物(193mg，0.34mM)、1.42g(9.5mM)4-(2-氯乙基)-吗啉和1.11g(3.4mM)碳酸铯溶解在60ml干燥1，4-二噁烷形成的混合物搅拌90分钟。将该混合物冷却至室温并过滤，将滤液在真空中浓缩至干燥。向留下的胶粘的固体物质在3滴乙腈和3滴乙醚中研磨。过滤悬浮液得到116mg白色固态的标题化合物，熔点176-180℃分解。 对于C39H51N3O7·0.75H2O(687.37) 计算C，68.14;H，7.70;N，6.11 实测C，68.31;H，7.58;N，6.00。 实施例7 N-((1R，2S，3S)-1，2-二羟基-3-2，3二氢化茚基)-N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-(2-(4-吗啉基)-乙氧基)-苯基甲基)己酰胺的制备。 步骤A(1RS，2RS，3RS)3-氨基-1-溴代-2-羟基茚满环氨基甲酸酯 将2.5g(14.3mM)已知的1-氨基-2-羟基茚满环氨基甲酸酯、2.9g(16.3mM)N-溴代丁二酰亚胺和100ml CCl4的混合物在回流下加热3小时。冷却后用100ml CHCl3稀释混合物并用10%Na2SO3洗涤。用CHCl3萃取含水层，而用10%Na2SO3洗涤混合有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下去除溶剂，得到一种油，使用1∶1EtOAC-己烷在250g细SiO2上色层分离上述油，得到950mg(26%)无色固态的步骤A的产物。 步骤B(1RS，2SR，3SR)1-乙酸基-3-氨基-2-羟基茚满环氨基甲酸酯 在80℃和氮气氛下，将950mg(3.7mM)1-溴代-2-羟基-3-氨基茚满环氨基甲酸酯(步骤A产物)和1.9g(6.3mM)四正丁基乙酸铵溶解在50mlDMF中形成的溶液加热6小时。在减压下除去溶剂残留物在CHCl3和水之间进行分配。用CHCl3两次萃取含水层并用水洗涤混合有机层，用Na2SO4干燥，除去溶剂得到一种油，使用EtOAC-己烷在125g细SiO2上色层分离这种油，得到372mg(43%)无色固态的步骤B产物熔点131-133℃，分析对于C12H11NO4， 计算C，61.80;H，4.75;N，6.01 实测C，62.12;H，4.73;N，5.96 步骤C(1RS，2SR，3SR)3-氨基-1，2-二羟基茚满 向180mg(0.77mM)1-乙酸基-2-羟基-3-氨基茚满环氨基甲酸酯(步骤B产物)溶解在12mlEtOH中形成的搅拌的溶液中添加705mg(17.6mM)NaOH溶解在5mlH2O中形成的溶液。将这种混合物在回流下加热3小时，在减压下除去溶剂，残留物在盐水和CHCl3之间进行分配，用Na2SO4干燥混合有机层。除去溶剂得到60mg(47%)步骤C固体产物。 步骤D(1R，2S，3S)-N-1，2-二羟基-3-2，3二氢化茚基)-L-苯丙氨酸酰胺 在氮气氛下，向422mg(2.55mM)1，2-二羟基-3-氨基茚满(步骤C产物)、746mg(2.81mM)BOC-L-苯基丙氨酸、539mg(2.81mM)EDC和380mg(2.81mM)1-羟基苯并三唑水合物溶解在10mlDMF中形成的搅拌的溶液添加783μl(5.62mM)Et3N。在室温下搅拌过夜后，在减压下除去溶剂，残留物在CHCl3和1.0M柠檬酸之间分配用CHCl3萃取含水层，而用两份Na2CO3洗涤混合有机层并用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并将残留物溶解在14mlCH2Cl2，然后用7mlTFA在氮气氛下处理0.5小时。在减压下除去溶剂，并且残留物在2%HCl和乙醚之间进行分配。用40%NaOH碱化含水层，并用3份CHCl3进行萃取，用Na2SO4干燥并在23g细SiO2上色层分离，得到223mg(56%)无色固态的步骤D产物。 步骤E(1R，2S，3S)-3-氨基-1，2-二羟基茚满 向215mg(0.69mM)N-(1，2-二羟基-3-2，3二氢化茚基)L-苯丙氨酸酰胺(步骤D产物)溶解在10mlEtOH中形成的溶液添加84mg(2.1mM)NaOH溶解在4mlH2O中形成的溶液。在回流下将混合物加热6小时。在减压下除去溶剂，并用8ml CHCl3研碎残留物。把研碎物放在4g细SiO2柱中并用88∶12∶1.2CHCl3-CH3OH-NH4OH洗脱，得到104mg(91%)无色固态的步骤E产物。 步骤FN-(2(R)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-羟基-苯基甲基)己酰胺的制备。 所使用的制备过程基本上如实施例6步骤C和D所述，但用(1R，2S，3S)-3-氨基-1，2-二羟基茚满代替步骤C中的1(S)-氨基-2(R)-羟基茚满，得到白色固态的N-(2(R)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-羟基苯基甲基)己酰胺，利用TLC(10%甲醇/氯仿)均匀化，熔点209℃分解，在160℃开始熔结。 步骤GN-(2(S)，3(R)-二羟基-顺-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基甲基)己酰胺水合物的制备 所使用的制备过程基本上如实施例1步骤L所述，但用N-(2(S)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-羟基甲基)己酰胺(步骤H的产物)，代替N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺，得到的产物熔点166-168℃分解(在140℃熔结)。元素分析，对于 C39H51N3O8·H2O(707.565) 计算C，66.20;H，7.55;N，5.94; 实测C，65.93;H，7.39;N，5.90。 马来酸酯水化合物，熔点101-103℃。元素分析， 对于C39H51N3O8·C4H4O4·H2O(823.945) 计算C，62.68;H，6.97;N，5.09; 实测C，62.42;H，6.70;N，4.72 实施例8 步骤AN-(2(R)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺的制备 所用制备过程基本上如实施例1步骤j和K所述，但用(1R，2S，3S)-3-氨基-1，2-二羟基茚满代替步骤J中的1(S)-氨基-2(R)-羟基茚满，所得到的是白色固体N-(2(R)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺，利用TLC(10%甲醇/氯仿)均匀化，熔点183-185℃分解，在180℃开始熔结。 步骤BN-(2(S)，3(R)-二羟基-顺-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基甲基)己酰胺的制备。 所用制备过程基本上如实施例1步骤L所述，但用N-(2(S)3(R)-二羟基-顺-1(S)-2，3-二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺(步骤H产物)代替N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺，得到N-(2(S)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基甲基)己酰胺，熔点190℃(分解)，元素分析，对于C39H51N3O8·0.4CHCl3(737.586) 计算C，64.16;H，7.02;N，5.70; 实测C，64.23;H，7.10;N，5.73. 马来酸酯水合物 熔点112-113℃。 元素分析，对于C39H51N3O8·C4H4O4·H2O(823.945) 计算C，62.68;H，6.97;N，5.09; 实测C，62.53;H，6.65;N，4.98. 实施例9 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基甲基)-2(R)-苯基甲基己酰胺的制备。 步骤AN-甲氧基-N-甲基-N′-2(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-3-(4-苄氧基苯基)丙酰胺的制备 向搅拌的在氮气氛下冰/水浴中冷却至0℃的N，O-二甲基-羟胺氢氯化物(15.8g，162M)在120ml干燥二氯甲烷中的溶液中添加N-甲基哌啶(19.7ml，162mM)，以使反应物的温度保持在低于2℃。将这种透明溶液在0℃保存至达到要求。 向搅拌的氮气氛下干冰/异丙醇/水浴中冷却到-20℃的N-BOC-O-苄基-L-酪氨酸(50.0g，135mM)在800ml干燥二氯甲烷和200ml干燥四氢呋喃中的溶液中迅速添加N-甲基哌啶(19.7ml，162mM)。让这种溶液升温至-12℃并迅速添加氯甲酸异丁酯(21.1ml，162mM)，以使反应物的温度保持在-12℃至-8℃之间。在完成添加之后，在0℃将反应物搅拌30分钟，然后加入一部分预先制备的N，O-二甲基羟胺氢氯化物和N-甲基哌啶在二氯甲烷中形成的溶液。把反应物搅拌15小时，让反应物升温至25℃。把反应物在冰/水浴中冷却到0℃后，用10%柠檬酸(2×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤反应物，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到60.2g褐色固体。将粗产物溶解在乙酸乙酯中并经过硅胶填塞(230-400目，400g在2L玻璃漏斗中)过滤。用31乙酸乙酯冲洗填塞并浓缩滤液，得到步骤A的产物N-甲氧基-N-甲基-N′-2(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-3-(4-苄氧基苯基)丙酰胺(51.8g，92.8%收率)，该产物是白色松散固体，熔点＝107-108℃，元素分析，对于C23H30N2O5(414.50) 计算C，66.65;H，7.30;N，6.76; 实测C，66.68;H，7.13;N，6.64; 〔α〕25D＝+5.6°(C＝1.7，甲醇) 步骤BN-2(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-3-(4-苄氧基苯基)丙醛的制备 向在氮气氛下在干冰/异丙醇浴中冷却到-40℃的氢化铝锂(2.22g，58.0mM)在200ml干燥二乙醚中的悬浮液滴加步骤A的产物溶液，即N-甲氧基-N-甲基-N′-2(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-3-(4-苄氧基苯基)丙酰胺(20.5g，49.5mM)，以使反应物的温度保持在-36℃和-38℃之间。在完成添加之后，反应物升温至7℃，然后冷却至-35℃并通过添加40ml2.75M硫酸氢钾急速冷却。在升温至25℃并搅拌1小时后，该混合物通过一个用二乙醚冲洗的Celite 填塞过滤。用10%柠檬酸(3×100ml)、水(1×100ml)、稀释NaHCO3(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥、然后过滤并浓缩，得到步骤B的产物N-2(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-3-(4-苄氧基苯基)丙醛(17.76g，定量回收)，该产物是白色固体，熔点＝98-99℃，〔α)25D＝27.4°(C＝1.6，甲醇)。 步骤C至步骤JN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-苄氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)-己酸的制备。 所用制备过程基本上如实施例1步骤A-H所述，但代替N-2(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-3-苯基丙醛(步骤B的产物，13.4g)，依次产生下列产物 步骤C至EN-3(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4-(4-苄氧基苯基)-1-丁烯(9.9g，74%产率)，熔点＝87-88℃，元素分析，对于C22H27NO3 (353.467) 计算C，74.76;H，7.70;N，3.96 实测C，74.85;H，7.69;N，3.93 〔α〕25D＝t6.23°(C＝1，甲醇) 步骤F1(R)-〔1′(S)-(1′，1′-二甲基乙氧基羰基氨基-2-(4-苄氧基苯基)乙基〕环氧乙烷，其是一种油状物(产率77%)其通过薄层色谱(硅胶，25%乙酸乙酯/己烷)均匀化。 步骤G(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-(1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-(4-苄氧基苯基)-乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮(79%收率)，其是一种白色固体，熔点＝117-119℃，分析对于C27H33NO7(483.567) 计算C，67.06;H，6.88;N，2.90 实测C，66.94;H，6.96;N，2.91 〔α〕25D＝-11.27°(C＝1.81，甲醇) 步骤H(5S，1′S)-3-羰乙氧基-3-苯基甲基-5-〔1-((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-(4-苄氧基甲基)乙基〕二氢呋喃-(3H)-酮(97%收率)，其是一种通过TLC(50%二乙醚/己烷)而基本均匀化的透明玻璃状物质。 步骤I(3R，5S，1′S)-3-苄基-5-〔1-((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-(4-苄氧基苯基)-乙基〕-二氢呋喃-2-(3H)-酮，(38%收率)，其是一种通过TLC(50%二乙醚/己烷)而均匀化的透明玻璃状物质。色谱后面的馏分是40%的3S和3R内酯的混合物。 步骤JN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-苄氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)-己酸，94%收率，其是无色泡沫体。 步骤K至LN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-羟基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酰胺的制备。 所用制备过程基本上如实施例1步骤J至K所述，但代替N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(苯基-2(R)-(4-苄氧基苯基甲基)-己酸(步骤J的产物，0.350g)，依次产生下列产物 步骤KN-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-苄氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酰胺(343mg，96%收率)，其是一种通过TLC(3%甲醇/CH2Cl2)而均匀化的白色固体。 步骤LN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-羟基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酰胺(280mg，92%收率)纯净产物熔点210-211℃(泡腾的)，元素分析，对于C33H40N2O6(560.696) 计算C，70.69;H，7.19;N，5.00 实测C，70.62;H，7.39;N，4.79 步骤MN-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(吗啉基)-乙氧基)苯基-2(R)-苯基甲基己酰胺的制备 所用制备过程基本上如实施例1步骤L所述，但用N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-羟基苯基)-2(R)-苯基甲基己酰胺(步骤L的产物)代替N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺，得到N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-苯基甲基己酰胺，熔点160-161℃(熔结) 元素分析，对于C39H51H3O7·0.25H2O(678.36) 计算C，69.05;H，7.65;N，6.19; 实测C，69.01;H，7.59;N，5.91 实施例10 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-羟基苯基)-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺的制备 所用制备过程基本上如实施例1步骤F至L所述，但代替(5S，1S′)-3-羰乙氧基-5〔1-((1′，1′-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-苯基乙基-二氢呋喃-2-(3H)-酮(实施例9步骤H的产物，1.80g)，依次得到下列产物(步骤A至F) 步骤A(5S，1S′)-3-羰乙氧基-3-(4-苄氧基苯基甲基)-5-〔1-((1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基)-2-(4-苄氧基苯基)乙基〕-二氢呋喃-2-(3H)-酮(1.17g，67%收率)，其是一种通过TLC(50%乙醚/己烷)而基本均匀的透明树脂。 步骤B(3R，5S，1′S)-3-(4-苄氧基苯基甲基)-5-〔1-((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-(4-苄氧基苯基)乙基〕-二氢呋喃-2-(3H)-酮，0.65g(65%收率)，其是一种通过TLC(25%乙酸乙酯/己烷)而基本均匀的透明树脂。色谱的后一部分是30%产率的3S内酯。 步骤CN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-苄氧基苯基)-2(R)-(4-苄氧基苯基甲基)-己酸，0.80g(定量收率)，其是无色的泡沫体，通过TLC(5%甲醇/CHCl3)而基本均匀。 步骤DN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-(4-苄氧基苯基)-2(R)-(4-苄氧基苯基甲基)己酰胺，256mg(95%收率)其是白色固体，通过TLC(2%甲醇/CH2Cl2)而基本均匀。 步骤EN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-羟基苯基)-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺水合物，196mg(定量收率)，其是白色固体熔点203-204℃(在185℃起泡熔结)，元素分析，对于 C33H40N2O7·0.75H2O(590.207) 计算C，67.15;H，6.91;N，4.74 实测C，66.96;H，6.68;N，4.64 步骤FN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基-2(R)-(4-(2-吗啉基)乙氧基)苯基甲基己酰胺半水合物，其是白色固体，熔点164-165℃。元素分析，对于 C45H62H4O9·0.5H2O(812.023) 计算C，66.56;H，7.82;N，6.90; 实测C，66.82;H，7.95;N，6.88 马来酸酯二水合物，熔点80-81℃，元素分析，对于 C45H62H4O9·C4H4O4·2H2O(955.121) 计算C，61.62;H，7.38;N，5.87; 实测C，61.93;H，7.06;N，5.66。 实施例11 N-(2(R)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基-2(R)-(4-(2-吗啉基)乙氧基)苯基甲基)己酰胺半水合物的制备。 所用制备过程基本上如实施例1步骤J至L所述，但分别用N′-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-(4-苄氧基苯基)-2(R)-(4-苄氧基苯基甲基)-己酸和(1R，2S，3R)-3-氨基-1，2-二羟基茚满代替N′-(1′，1′-苄氧基苯基甲基)-己酸和1(S)-氨基-2(R)-羟基茚满(步骤J)，依次得到下列(步骤A至C)产物。 步骤A至BN-(2(R)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-羟基苯基)-2(R)-(4-羟基苯基甲基)己酰胺，TLC(10%甲醇/氯仿)，熔点183-185℃分解。元素分析，对于C33H40N2O8(592.695) 计算C，66.88;H，6.80;N，4.73 实测C，66.63;H，6.76;N，4.84。 步骤CN-(2(R)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基-2(R)-(4-(2-吗啉基)乙氧基)苯基甲基)己酰胺水合物，熔点112℃分解(100℃熔结)。元素分析，对于C45H62H4O10·C4H4O4·2.5H2O(980.13) 计算C，60.05;H，7.30;N，5.71; 实测C，60.05;H，7.25;N，5.56。 实施例12 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基)-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基〕-甲基〕己酰胺的制备。 在0℃向73mgN-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基〕甲基〕己酰胺溶解在2ml二氯甲烷中形成的搅拌的溶液添加1ml三氟乙酸。在3小时内温度升至室温后，将该溶液蒸干。将残留物溶解在10ml二氯甲烷中并使其与103mg(5当量)二异丙基碳酸氢钠(Kovalenko，V.I.Zhur.Obschei.Khim.，24，1041(1954);C.A.47，9510i)和0.055ml三乙胺反应1小时。用50ml二氯甲烷稀释混合物，用50ml饱和碳酸氢钠洗涤并用硫酸镁干燥。在浓缩至干燥后，通过制备TLC(2mm20×20cm硅胶;2∶8∶90NH4OH∶MeOH∶CHCl3)提纯该残留物。产物用10%的MeOH在CHCl3的溶液由硅胶萃取出，并浓缩至干燥。用乙醚研磨得到60mg白色固体，在真空中干燥过夜后熔点＝199-200℃，元素分析，对于C38H49N3O7·1.25H2O(682.315) 计算C，66.89;H，7.61;N，6.16; 实测C，66.83;H，7.38;N，6.17 马来酸酯水合物，熔点138-139℃，元素分析，对于C40H53N3O6·C4H4O4·H2O(866.025) 计算C，61.10;H，6.87;N，4.85 实测C，60.88;H，7.05;N，5.02 实施例13 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基)-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基〕己酰胺的制备 在0℃向100mgN-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基〕甲基〕己酰胺在2ml二氯甲烷中的搅拌的溶液添加1ml三氟乙酸。在3小时内温度升至室温后，将该溶液蒸干。将残留物溶解在10ml二氯甲烷中并使其与120mg(5当量)焦碳酸二乙酯和0.103ml三乙胺反应1小时。用50ml二氯甲烷稀释该混合物，用50ml饱和碳酸氢钠洗涤并用硫酸镁干燥。在浓缩至干燥后，用制备TLC(2mm20×20cm硅胶;2∶8∶90NH4OH∶MeOH∶CHCl3)提纯残留物。产物用10%的MeOH在CHCl3的溶液由硅胶中萃取出并浓缩至干燥。用乙醚研磨得到60mg白色固体，在真空中干燥过夜后熔点＝169-170℃(在130℃熔结);元素分析，对于C37H47N3O7·H2O(663.817) 计算C，66.95;H，7.44;N，6.33 实测C，66.93;H，7.11;N，6.17 实施例14 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(3-(4-吗啉基)-1-丙氧基)-苯基〕甲基〕己酰胺马来酸酯的制备 所用制备过程基本上如实施例1步骤P所述，但用N-(2-氯丙基)吗啉，游离碱，〔Adams，R.R.and Whitmore，F.C.，J.Am.Chem.Soc.67，735(1945)〕代替N-(2-氯乙基)吗啉，得到92%产率的白色固体，它以常规方法转变为马来酸盐熔点101-103℃。元素分析，对于C39H51N3O7·C4H4O4·0.5CHCl3， 计算C，61.19;H，6.71;N，4.87 实测C，61.03;H，6.70;N，4.79。 实施例15 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基)-2(R)-〔(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)-甲基〕己酰胺马来酸酯的制备 所用制备过程基本上如实施例1步骤P所述，但用2-二甲基氨基乙基氯，游离碱代替N-(2-氯乙基)吗啉，得到98%产率的白色固体，熔点195-197℃(在185℃熔结);元素分析，对于C37H49N3O6·0.35CHCl3(673.583) 计算C，66.60;H，7.38;N，6.24; 实测C，66.77;H，7.49;N，6.07。 马来酸酯熔点159-161℃。元素分析，对于 C37H49N3O6·C4H4O4·0.5SiO2(777.932) 计算C，63.30;H，6.87;N，5.40 实测C，63.09;H，6.85;N，5.23 实施例16 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-甲基〕己酰胺的制备 所使用的制备过程基本上如实施例1步骤P所述，但用N-(2-氯乙基)-哌啶，游离碱代替N-(2-氯乙基)吗啉，得到97%产率的白色固体熔点190.5-191.5℃。元素分析，对于C40H53N3O6·0.5H2O(680.85) 计算C，70.56;H，7.99;N，6.17; 实测C，70.64;H，7.97;N，6.03 马来酸酯水合物熔点95-97℃，分解。元素分析，对于C40H53N3O6·C4H4O4·SiO2(866.025) 计算C，61.10，H，6.87;N，4.85 实测C，60.88;H，7.05;N，5.02 实施例17 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基)-2(R)-〔(4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)-甲基〕己酰胺马来酸酯二水合物的制备 所用制备过程基本上如实施例1步骤P所述，但用(2-氯乙基)吡咯烷，游离碱代替N-(2-氯乙基)吗啉，得到95%产率的白色固体熔点102-104℃。元素分析，对于C39H51N3O6·C4H4O4·2H2O(809.93) 计算C，63.76;H，7.34;N，5.19; 实测C，64.10;H，7.03;N，5.19。 实施例18 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基)-2(R)-〔(4-(2-(N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基)-乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺半水合物的制备 所用的制备过程基本如实施例1步骤P所述，但用2-氯-N，N-双(2-甲氧基乙基)己酰胺，游离碱代替N-(2-氯乙基)吗啉，得到97%产率的白色固体，熔点176-177℃。元素分析，对于C41H57N3O3·0.5H2O(728.933) 计算C，67.56;H，8.02;N，5.76; 实测C，67.81;H，7.99;N，5.71。 马来酸酯水合物熔点93-94℃分解，元素分析，对于C41H57N3O8·C4H4O4·H2O(854.01) 计算C，63.28;H，7.44;N，4.92; 实测C，63.22;H，7.15;N，4.74。 实施例19 N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-硫代吗啉基)乙氧基)-苯基〕甲基〕己酰胺半水合物的制备 所用的制备过程基本上如实施例1步骤P所述，但用N-(2-氯乙基)硫代吗啉，游离碱，〔Leonard，F.and Horne，H.，J.Am.Chem.Soc.，78，1199(1956)〕代替N-(2-氯乙基)吗啉，得到95%产率的白色固体;熔点195.5-197.5℃。元素分析，对于C39H51N3O6S·0.25H2O(694.385) 计算C，67.45;H，7.48;N，6.05; 实测C，67.43;H，7.60;N，6.03。 实施例20 N-(顺-2(S)，3(R)-二乙酸基-1(S)-2，3二氢化茚基-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基〕甲基〕己酰胺马来酸酯水合物的制备 (100mg，0.15mM)溶解在5ml二氯甲烷和2ml吡啶中形成的己搅拌溶液添加0.14ml乙酐。在25℃搅拌36小时后，将混合物浓缩至干燥。通过制备薄层色谱提纯残留物，该色谱在2-2mm20×20cm板上使用7%的甲醇在氯仿中的溶液进行双洗脱。收集主要紫外有效谱带组分并用200ml10%的甲醇在氯仿中的溶液萃取并浓缩至干燥。用25ml1∶9乙酸乙酯∶二乙醚研磨残留物，得到71mg白色固体熔点148-150℃，元素分析，对于C43H55N3O10·C4H4O4·H2O(908.16) 计算C，62.17;H，6.77;N，4.62; 实测C，61.77;H，6.52;N，4.54。 实施例21 N-(3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-苯基)-甲基〕己酰胺的制备 步骤A四氢化-2H-苯并吡喃-(4.3)噁唑的制备 在室温下，将0.138g氰酸银和0.228g碘化物溶解在5ml乙醚中形成的混合物搅拌1小时。然后反应混合物在冰-水浴中冷却并滴加0.116g3-色烯溶解在1ml乙醚中形成的溶液。在室温下将悬浮液剧烈搅拌约4小时并将沉淀的银盐过滤掉。将甲醇(5ml)和几滴甲醇锂在甲醇中的溶液添加到滤液中，并将该混合物在室温下搅拌12小时。然后蒸发溶剂并将残留物重溶在少量体积的乙醚中，然后用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发得到碘代氨基甲酸酯。将粗碘代氨基甲酸酯溶解在2.5ml二甘醇二甲醚并在160℃加热12小时。在蒸发溶剂后，残留物用硅胶(50%乙酸乙酯-己烷作洗脱液)进行色层分离得到步骤A产物。 步骤B顺-4-氨基-苯并二氢吡喃-3-醇，也称作(顺)-3-羟基-4-氨基-苯并吡喃的制备 步骤A得到的噁唑溶解在1ml甲醇中，并添加2ml1N的甲醇氢氧化钾。在40℃将所形成的混合物加热12小时。在此时间之后，蒸发甲醇，并用水稀释残留物，通过氯仿-乙醚(3×10)的混合物(3∶1)萃取。用无水Na2SO4干燥混合的萃取物并进行蒸发，得到步骤B的氨基-苯并吡喃醇产物，它不需进一步提纯就可直接使用。 步骤CN-((顺)-3-羟基-4-苯并吡喃基))-2(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-3-(苯基)-丙酰胺的制备 向11.13gBOC苯基丙氨酸溶解在100mlDMF中形成的溶液中添加8.05g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物、5.68g1-羟基苯并三唑水合物和6.2g(顺)-3-羟基-4-氨基苯并吡喃。用5.85ml三乙胺将溶液的pH调节到8.5。在25℃放置18小时后，将反应物浓缩至干燥，残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水、10%柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。把有机层干燥、过滤并浓缩，得到一种黄色固体，通过快速色层分离(SiO2，98∶2CH2Cl2/MeOH)提纯该黄色固体，得到8g产物。 步骤DN-((顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-2(S)-氨基-3-(苯基)-丙酰胺的制备 将过量HCl气体鼓泡进入8gN-((顺)-3-羟基-4-苯并吡喃基))-2(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-3-(苯基)-丙酰胺溶解在100ml乙酸乙酯形成的溶液中，使该溶液冷却到0℃。在30分钟后，浓缩该混合物得到浅黄色固体。将该固体溶解在水中形成碱性溶液，并用氯仿萃取，然后进行干燥、过滤并浓缩至得到固体。该固体在硅胶柱(98∶2氨饱和CHCl2/MeOH)上色层分离，得到4.8g需要的白色固体产物。进一步用10%MeOH氨饱和CHCl3洗脱得到3g不需要的对映体。 步骤EN-(顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃的制备 向4.8gN-((顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基))-2(S)-氨基-3-(苯基)-丙酰胺在100ml乙醇中形成的溶液添加50ml20%氢氧化钠溶液并将该溶液回流加热。18小时后冷却混合物并浓缩至干燥。残留物在二氯甲烷和极少量水之间进行分配。将有机层汲出、干燥、过滤并浓缩得到粗产物，利用色层分离(SiO2，97∶3氨饱和氯仿/甲醇)提纯得到2.1g白色产物。 步骤FN-(3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-〔(4-(苄氧基)苯基)甲基〕-己酰胺的制备 将实施例1步骤M的0.17gN′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-〔(4-(苄氧基)苯基)甲基〕-己酸溶解在5mlDMF中，并向上述溶液添加0.051g1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺氢氯化物，0.036g羟基苯三唑水合物和0.052gN-(顺)-3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃。向上述搅拌溶液中添加三乙胺，直至pH等于8.5。在搅拌24小时后，将反应物浓缩至干燥并用30ml10%柠檬酸溶液稀释。用乙酸乙酯洗涤含水层，然后进行干燥、过滤并浓缩得到粗产物，用制备层色层分离(2mmSiO2，40%EtOAC/己烷)提纯粗产物得到75mg纯净产物。 步骤GN-(3-(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-羟基)苯基)甲基〕-己酰胺的制备 将N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷基氧代)-6-苯基-2(R)-〔(4-(苄氧基)苯基)甲基〕-己酰胺(0.075g)溶解在3mlTHF中并添加1ml1M的四丁基氟化铵溶在THF形成的溶液。在室温放置24小时后，用20ml水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取，然后进行干燥、过滤并浓缩，得到一种白色固体。将粗产物溶解在10ml的2∶1的EtOAC/MeOH中，添加60mg10%Pd/C，在氢气(1大气压)保护下放置反应物。在18小时后，用氮气吹洗反应物，并经过使用1∶1EtOH/EtOAC冲洗的硅藻土进行过滤，然后蒸干得到淡白色固体。用二氯甲烷研磨这种固体并过滤，得到30mg白色固体。 步骤HN-(3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-甲基〕-己酰胺的制备 向95mgN-(3-(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-N′-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-羟基)苯基)甲基〕-己酰胺溶解在60ml二噁烷中形成的溶液添加450mg碳酸铯和760mg2-氯乙基吗啉。将反应物加热至95℃并用TLC(10%MeOH/氨饱和氯仿)进行监测。2小时后反应结束(产物是高级的)。冷却反应物，用硅藻土过滤并蒸发滤液。用乙酸乙酯/甲醇(10/1)研磨残留物并过滤白色固体，得到55mg纯净产物。 实施例22 N-(顺-2(S)-羟基-1(R)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(N-(4-吗啉基)甲基)苯基)-甲基己酰胺的制备 步骤A4-(二甲氧基甲基)苄基溴的制备 向一个带有搅拌棒和氩气入口的500ml圆底烧瓶中加入4-溴甲基苯甲醛(1.71g，8.59mmol)、甲醇(80ml)、三甲基原甲酸酯(80ml)和对甲苯磺酸(32mg，0.17mmol)。在室温下将此混合物搅拌一小时。加入NaHCO3水溶液(10ml)以终止反应，然后在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取剩余物，然后用MgSO4使有机溶液干燥。过滤并除去溶剂，最后获得1.79g油状的4-(二甲氧基甲基)苄基溴。 步骤B(5S，1′S)-3-羰乙氧基-3-(4-二甲氧基甲基)苯甲基-5-(1-((1，1-二甲基乙氧羰基)氨基)-2-苯乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备 向一个带有搅拌棒和氩气入口的250ml圆底烧瓶中加入(5S，1′S)-3-羰乙氧基-5-(1-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基)-2-苯乙基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮(3.00g，7.95mmol)、无水乙醇(50ml)和1M乙醇钠在乙醇(7.59ml，7.59mmol)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入4-(二甲氧基甲基)苄基溴(1.79g，7.59mmol)在10ml乙醇中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。 在真空中除去溶剂，然后使剩余物在乙酸乙酯和10%的柠檬酸溶液之间进行分配。分出有机相并用MgSO4干燥。过滤并除去溶剂，最后获得4.00g烷基化产品，该产品不须进一步纯化即可用于下一个步骤中。 步骤C(3R，5S，1′S)-3-(4-羰基)苯甲基-5-(1-((1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基)-2-苯乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备 把步骤B的产物(4.0g，7.38mmol)溶解于20ml二甲氧基乙烷中并往其中加入20ml水和氢氧化锂(2.0g，73.8mmol)。在搅拌12小时之后，在真空中除去溶剂，然后将剩余物悬浮于100ml的10%柠檬酸中。将所获溶液用两份乙酸乙酯萃取，将合并的有机溶液用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂得到剩余物，将剩余物溶解于250ml甲苯中。将该溶液在氩气中和在回流条件下加热24小时。在真空中除去溶剂，然后将剩余物在100g的硅胶柱上进行色谱分离，使用17.5%乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液。结果获得1.02g所需的顺内酯，这是较快洗脱的产物。 步骤DN′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-(4-羰基苯甲基)-己酸的制备 把步骤C的产品(1.02g，2.41mmol)溶解于15ml二甲氧基乙烷和15ml水中。向该溶液中加入氢氧化锂(0.60g，24.1mmol)并将所获混合物在室温下搅拌20小时。在真空中除去二甲氧基乙烷并将剩余水溶液用10%的柠檬酸酸化。将该溶液用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将剩余物溶解于10mlDMF中并往其中加入咪唑(1.64g，24.10mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.82g，12.05mmol)。把所获混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入50ml甲醇中并将该溶液搅拌3小时。在真空中除去甲醇并将剩余物在10%柠檬酸和乙酸乙酯之间进行分配。将两层溶液分离并将有机相用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤，并在真空中除去溶剂，获得一种泡沫状的粗甲硅烷氧酸。将此物质在50g的硅胶柱上进行色谱法提纯，使用50%乙酸乙酯在氯仿中的溶液作为洗脱液。最后获得292mg步骤D的产品，这是一种油状的物质。 步骤EN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-(4-羰基苯甲基)-己酰胺的制备 向一个带有搅拌棒和氩气入口的25ml圆底烧瓶中加入来自步骤D的产品(292mg，0.52mmol)、乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺的盐酸合物(300mg，1.57mmol)、N-羟基苯三唑(260mg，1.57mmol)、1(S)-氨基-2(R)-羟基-1，2-二氢化茚(82mg，0.55mmol)、DMF(7.0ml)和三乙胺(0.36ml，2.61mmol)。把所获混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在10%的柠檬酸和乙酸乙酯中进行分配。把两层液相分离并将有机相用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂，最后获得370mg油状的偶合产品。 步骤FN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-1，1-二甲基乙氧羰基)氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-羰基苯甲基)己酰胺的制备 把来自步骤E的标题化合物(370mg，0.51mmol)溶解于1M四丁基氟化铵在THF(10ml，10mmol)的溶液中。将混合物在氩气下搅拌过夜。把反应混合物倒入10%的柠檬酸(50ml)中并将此溶液用两份乙酸乙酯萃取。把合并的乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并在真空中除去溶剂，获得一种近似纯白色的固体。将此物质在20g的硅胶柱上进行色谱法提纯，使用3%甲醇在氯仿中的溶液作洗脱液，最后获得103mg白色固体的4-羟基化合物。 步骤GN-(顺-2(S)-羟基-1(R)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-4-(N-(4-吗啉基)甲基)苯甲基己酰胺的制备 向一个带有搅拌棒和氩气入口的10ml圆底烧瓶中加入步骤F的产品(15mg，0.026mmol)、甲醇(30ml)、铝箔碎片(70mg，2.60mmol)、吗啉(1.15ml，13.0mmol)和氯化汞(2.1mg)。将此混合物在室温下搅拌过夜。用一种硅藻土填料将反应混合物过滤并将所获滤液在真空中浓缩。把剩余物在3g的硅胶柱上进行色谱法提纯，使用2%甲醇在经氨饱和的氯仿中的溶液作为洗脱液。结果获得了13mg标题化合物游离碱。用常规的方法在甲醇中制备马来酸盐。产品的熔点为119-121℃。按C42H53N3O10的计算结果为 C，66.39;H，7.03;N，5.53 实测结果为C，66.40;H，6.94;N，5.41 实施例23 N-(2R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)甲基-6-环己基己酰胺的制备 步骤A(5S，1′S)-5-(1′-((1，1-二甲基乙氧基-羰基)氨基)-2′-环己基乙基-4，5-二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备 把(5S，1′S)-5-(1′((1，1-二甲基乙氧基-羰基)氨基)-2′-苯乙基)-4，5-二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液溶解于乙酸乙酯中并加入以氧化铝为载体的铑。将该混合物在氢气气氛(50磅/英寸2)和50℃下振动过夜。过滤并蒸除溶剂，结果获得一种粘稠油状的标题化合物，该化合物在固化后呈硬玻璃状。 步骤B4-苄氧基苄基碘化物的制备 将一种由25g工业4-苄氧基苄基氯化物、32g NaI和107ml丙酮组成的混合物在黑暗中搅拌5小时。将该混合物用100ml丙酮稀释，过滤并在减压下浓缩，结果获得一种橙色的固体。将该固体溶解于400ml乙醚中，顺次用75ml水、2×40ml10%的NaHSO3和75ml水洗涤，然后用MgSO4干燥。把该溶液浓缩至125ml并在搅拌和冷却(0℃)的条件下加入200ml己烷。用过滤法收集产品并在真空下将产品干燥。 步骤C(3R，5S，1′S)-3-(4-苄氧基苯甲基)-5-(1((1，1-二甲基乙氧羰基)氨基)-2′-环己基乙基)-4，5-二氢呋喃-2-(3H)-酮的制备 将0.164mol正丁基锂在0℃下加入到由23ml二异丙胺溶解于100ml四氢呋喃(THF)的溶液中。在0-4℃15分钟后将该溶液冷却至-78℃，然后在保持温度低于-72℃的条件下于1小时内加入25g步骤A的产品溶解于125ml THF中的溶液。将反应物在-54℃下老化一小时，再将其冷却至-78℃，然后在保持温度低于-74℃的条件下于80分钟内加入26g4-苄氧基苄基碘化物溶解于110ml THF中的溶液。将反应物在-78℃下老化2.5小时，再在-54℃下老化1.5小时，然后在-50℃加入250ml 1M NaHSO4溶液使反应终止。将混合物用3×160ml乙酸乙酯萃取，并顺次用水、10%NaHSO3、饱和NaCl溶液洗涤萃取液，最后用MgSO4干燥。将产物与15%乙酸乙酯在己烷中的溶液一起研制，获得13.7g棕黄色的固体产品。再把母液进行色谱分离，以15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，结果再获得8.1g的产品。 步骤DN′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-5(S)-氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-(-4-苄氧基苯甲基)己酸的制备 将11.8g步骤C的产品溶解于350ml二甲氧基乙烷和350ml0.5N LiOH的溶液中。搅拌4小时，然后将混合物浓缩至300ml并用1l 5%的柠檬酸将其酸化。用过滤法收集白色的固体产品并在真空中于60℃下干燥12小时。将醇酸(11.6g)溶解于由DMF(150ml)、咪唑(58.7g)和叔丁基二甲基氯代硅烷(58.7g)组成的混合液中。在25℃下搅拌48小时，然后加入170ml甲醇。将混合物在25℃下老化30分钟，然后在减压下浓缩近干。将剩余物用250ml 10%的柠檬酸稀释并用4×600ml乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用MgSO4干燥并浓缩至干。获得一种透明树脂状的产品(14.9g)。 步骤EN-((2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-(-4-苄氧基苯甲基)己酰胺的制备 将14.9g步骤E的产品、3.26g1-羟基苯并三唑水合物、7.04g二甲基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺、2.8ml4-甲基吗啉和250ml DMF一起于25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩至干并将其溶解于300ml乙酸乙酯中，顺次用150ml的10%柠檬酸、水和饱和NaHCO3溶液洗涤，再用MgSO4干燥。将剩余物在硅胶柱上进行色谱法提纯，用30%乙酸乙酯在己烷中的溶液来洗脱，结果获得10.1g泡沫树脂状的产品。 步骤FN-((2(R)-羟基-1-(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-(-4-羟基苯甲基)己酰胺的 制备 将10.1g步骤E的产品和6g10%钯在碳载体上的催化剂加入600ml乙酸乙酯中，在氢气气氛中搅拌12小时，用硅藻土过滤并在减压下将滤液浓缩至干。获得9.5g玻璃状的产品。 步骤GN-(2R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)甲基-6-环己基己酰胺的制备 将0.550g步骤E的产品、30ml二噁烷、604mg1-(2-氯乙基)吗啉以及1.31g碳酸铯一起在80℃下加热3.0小时。待冷却后加入100ml氯仿，将此混合物过滤，然后在减压下浓缩。将剩余物650mg溶解于5ml1M四丁基氟化铵在THF的溶液中。将此溶液搅拌三天，然后将其慢慢地倒入100ml搅拌的冰水中。收集生成的固体并用水洗涤，然后将其溶解于100ml氯仿中。将此溶液用Na2SO4干燥，然后在减压下除去有机溶剂，获得固体物质并将其用15ml2∶1的己烷∶乙酸乙酯溶液重结晶，获得0.394g(72%)的无色固体标题化合物 熔点＝150-151℃， 分析按C39H57N3O7计算 C，68.90;H，8.45;N，6.18 实测C，68.57;H，8.29;N，6.07 实施例24 2-氨基-3-甲基环戊醇的制备 步骤A2-〔N-(1′，2′-二叔丁氧羰基)-肼基〕-3- 甲基环戊酮的制备 将0.297g CuCl在10ml无水乙醚中的悬浮物冷却至-60℃，在搅拌下加入0.74ml三正丁基膦。将此黄色溶液冷却至-73℃并加入4.2ml3M甲基氯化镁在THF中的溶液，加入的速度应使得溶液内的温度不超过-60℃。将铜酸盐在-78℃下搅拌20分钟，这时生成了一种黑芥末色的溶液。在保持温度低于-70℃的条件下滴加1.0ml环戊酮。在-78℃下保持1.5小时，然后在45分钟内慢慢地向反应混合物中加入2.87g二叔丁基偶氮二羧酸酯在13ml无水THF中的溶液。把获得的黑褐色混合物搅拌2小时。加入一种浓NH4OH∶饱和NH4Cl为1∶9的溶液使反应终止，然后让其升温至室温并保持过夜，再用乙醚稀释。乙醚层顺次用饱和NH4Cl与饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并在减压下将其浓缩。用色谱法来提纯所获的橙黄色油状剩余物，使用20%乙酸乙酯在己烷中的溶液来洗脱，最后获得0.78g白色结晶状的固体产品，其熔点为100-101.5℃。 步骤B2-〔N-(1′，2′-二叔丁氧羰基)-肼〕-3-甲基环戊醇的制备 把1.1g步骤A的产品在无水THF中的溶液冷却至-78℃，然后在搅拌下加入10ml1M三仲丁基氢硼化锂在THF中的溶液。在-78℃下保持4小时后，往其中滴加10ml 1N NaOH和10ml30%的过氧化氢以使反应终止。让所获混合物升温至室温并保持过夜，然后用3×75ml乙醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压将其浓缩。把油状的剩余物进行色谱法提纯，用20%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，然后在乙醚/己烷的溶液中重结晶，获得1.5g白色固体产品，mp146℃。 步骤C2-氨基-3甲基环戊醇的制备 把1.494g步骤B的产品在5ml CH2Cl2中的溶液冷却至-20℃，然后在搅拌下加入10ml三氟乙酸。让所生成的棕色混合物升温至室温并保持过夜，然后在减压下浓缩至干。将1.7g棕色油状剩余物溶解于含有240mg氧化铂的104ml乙醇和26ml乙酸中，然后在55磅/英寸2的氢气压力下振动2.5小时。把催化剂过滤掉并将滤液在减压下浓缩。将剩余物进行色谱法提纯，用CHCl3/MeOH/浓NH4OH等于45/9/1的溶液洗脱，然后用1/5的CHCl3/Et2O溶液研制，得到0.75克白色无定形固体，mp109-116℃。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.92-3.96(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.15(brs，3H)，1.92(m，2H)，1.65(m，2H)，1.12(m，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)。 实施例25 (4，5-二氢-3(2H)-亚呋喃基)乙酸的制备 将3.9g四氢呋喃-3-酮和22g(乙酯基亚甲基)三苯基正膦在40ml无水乙腈中的混合物加热至回流温度并回流4天。在经浓缩后，在硅胶柱上对剩余物进行色谱法纯化，以25%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，在15mm压力下蒸馏挥发(炉温140℃)，得到3.6g有香味的液体产品。将这种酯在20ml乙醇和20ml1N LiOH中皂化24小时。用6N HCl酸化至pH2，然后以浓缩至干的方法将酸除去，然后用二氯甲烷萃取。与甲苯一起进行共沸干燥，得到3.1g树脂状固体产品。 实施例26 3-四氢呋喃基乙酸的制备 将2g(4，5-二氢-3(2H)-亚呋喃基)乙酸、25ml乙酸乙酯和0.5g10%钯在碳载体上的催化剂的混合物在50磅/英寸2氢气压力下振动48小时，过滤，然后在减压下浓缩至干。结果获得1.8g透明油质树脂状产品。 实施例27 4-四氢吡喃基乙酸的制备 向搅拌的、冷却的0.9g氢化钠(60%油分散体)在5ml苯中的悬浮液加入5.32g膦酰基乙酸三乙酯在3ml苯中的溶液，操作时保持温度低于30℃。在25℃保持1小时后，慢慢地加入2g四氢-4H-吡喃-4-酮在3ml苯中的溶液。在25℃下保持1小时，然后加入20ml水和50ml乙醚。有机相用MgSO4干燥，然后浓缩至干。在5mm压力和炉温为130℃的条件下蒸馏挥发，得到1.8g有香味的液体产品。在氢气压力等于一大气压的条件下，在20ml乙醇中与0.5g10%钯在碳上的催化剂进行加氢10天，再经过过滤和浓缩，结果获得1.8g饱和的产物。用20ml乙醇、10ml10%NaOH皂化4小时，接着将其酸化(H2SO4)并用乙醚萃取，获得1.5g产物。在0.1mm压力和炉温为160-8℃的条件下进行挥发蒸馏，获得1.1g结晶状固体产品，其熔点为61-62℃。对C7H12O3 计算值C，58.32;H，8.39 实测值C，58.59;H，8.40 实施例28 2-四氢呋喃基乙酸的制备 向搅拌的并冷却到-78℃的5gγ-丁内酯在100ml甲苯的溶液中加入50ml1.5M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液，操作时保持温度低于-60℃。15分钟后，加入25mlMeOH并使混合物升温至25℃并保持1小时。向此20g(甲酯基亚甲基)三苯基正膦的溶液中加入25mlMeOH。在25℃下保持4小时后，再在40℃下保持0.5小时，然后使混合物冷却并以200ml饱和NH4Cl使反应终止。加入6N HCl将混合物均化，然后用4×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩至将近干燥，用乙醚(500ml)进行研制，过滤并再浓缩。在压力为0.1mm和炉温为100-120℃的条件下挥发蒸馏，得到6g无色油状的反式△2，3-6-羟基己酸甲酯。将这种油溶解于100ml0.01N甲醇钠在甲醇的溶液中，老化3天，用0.1mlAcOH使反应终止，然后在减压下浓缩。在压力为8mm，炉温为100-110℃的条件下挥发蒸馏，结果获得4.6g油状的标题化合物的甲基酯。将这种酯溶解于100mlMeOH和40ml1N LiOH中并保持3小时，再用20ml 6N HCl酸化并浓缩至干。将此粗产物用乙酸乙酯(100ml)研制，用MgSO4干燥并将其浓缩。在压力为0.1mm，炉温为120-130℃下挥发蒸馏，结果获得3.0g无色的液体产品。 实施例29 (2-四氢呋喃)甲基琥珀酰亚胺基碳酸酯的制备 向已冷却到-10℃的12.5%碳酰氯在甲苯(20ml)中的溶液在15分钟内加入1.5g2-四氢呋喃基甲醇在5ml甲苯中的溶液。在-10℃再保持30分钟，然后让此混合物升温至25℃并在此温度下保持1小时。用氮气流赶掉剩余的碳酰氯，然后在减压下将混合物浓缩至干。将油状剩余物溶解于30ml无水乙腈中并冷却至0℃。加入2gN-羟基琥珀酰亚胺和2.4ml三乙胺，然后让此混合物升温至25℃并搅拌12小时。将此混合物用200ml乙酸乙酯稀释，过滤并在减压下浓缩至干。把剩余物溶解于200ml乙酸乙酯中，用2×20ml水洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩至干。在真空下保持过夜使产物结晶。 实施例30 3-氨基-4-甲基环戊-1-醇的制备 步骤A1-氧杂-2(N-羰苄氧基)-氮杂-〔2.2.1〕-双环庚-4-烯的制备 向搅拌的并冷却到0℃的25gN-羟基苄基氨基甲酸酯和25ml新蒸馏过的环戊二烯在250mlCH2Cl2中的溶液中加入44g四乙基高碘酸铵溶于200mlCH2Cl2中的溶液，加入的速度应使得溶液内部的温度不超过5℃(40分钟内)。让反应再进行一小时，然后用200mlCH2Cl2稀释并顺次用200ml水、2×200ml10%的Na2SO4、水和200ml饱和氯化钠洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并浓缩成一种黑褐色的油状物。用一种硅胶填料过滤，以50%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱以除去其中的极性杂质，最后获得一种浅黄色的油状物。 步骤B5-羰苄氧基氨基-3-羟基-1-环戊烯的制备 向搅拌着的并己冷却至0℃的1g步骤A的产物溶解在40ml无水乙醇中的溶液加入2.3g粉末状Na2HPO4和14g5%的Na/Hg。在0℃下保持8小时，然后将混合物用50ml乙醚稀释，过滤，浓缩至干并以色谱法纯化。用50%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，以相同的溶剂进行重结晶，获得了0.43g产品，熔点99-101℃。 步骤C4-羰苄氧基氨基-2-环戊烯-1-酮的制备 向搅拌着的并已冷却至-78℃的7.3mmol草酰氯在8mlCH2Cl2的溶液中滴加0.9ml无水二甲基亚砜在5mlCH2Cl2(其中含有0.25ml二甲基亚砜)中的溶液，滴加的速度应使得溶液内部的温度不超过-70℃。在-78℃下老化10分钟，然后加入0.425g步骤B的产品在10mlCH2Cl2(内含0.25ml二甲基亚砜)的溶液，加入的速度应使得溶液内部的温度不超过-70℃。在-78℃下老化1小时，然后加入4.9ml三乙胺并让烧瓶中的物质慢慢地升温至0℃。将反应物在此温度下搅拌25分钟，然后用50mlCH2Cl2和水稀释。将有机相顺次用0.5N HCl、饱和NaHCO3以及饱和NaCl各50ml来洗涤。用Na2SO4干燥，然后将粗产物用色谱法提纯。将365mg油状产品在真空下固化。 步骤D3-羰苄氧基氨基-4-甲基环戊-1-酮的制备 向搅拌的并己冷却到-5℃的1.17gCuI在6ml无水乙醚中的溶液加入21ml0.6M甲基锂在乙醚中的溶液。在0℃下老化15分钟，然后将此铜盐冷却至-40℃并往其中加入0.356g步骤C的产品在8ml乙醚中的溶液。将反应物在-40℃下老化1小时，然后再在-20℃下老化1小时，接着以9ml饱和NH4Cl溶液和1ml浓NH4OH使反应终止。除去冷却浴并将混合物再老化30分钟。把两层液相分离并用50ml乙醚萃取水相。将合并的有机相用NH4Cl(饱和)、NaCl(饱和)洗涤并干燥(MgSO4)。将剩余物进行色谱法提纯(60%乙酸乙酯在己烷中的溶液)，获得了0.28g4∶1非对映异构体的混合物，该产品不需分离即可用于下一个步骤。 步骤E3-羰苄氧基氨基-4-甲基环戊-1-醇的制备 向搅拌的并已冷却到-78℃的0.280g步骤D的产品溶解于4mlTHF中的溶液中加入4ml1M三仲丁基硼氢化锂在THF的溶液。将反应物在-78℃下老化2小时，升温至0℃，然后细心用5ml 1N NaOH和1.2ml30%的H2O2使反应中止。让反应物升温至室温并老化30分钟。将两层液体分离，用35ml乙醚萃取水相。把合并的有机相用水和NaCl饱和溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。将剩余物进行色谱法提纯(30%丙酮在己烷中的溶液)，获得了三种产品(根据洗脱的次序)异构体A，0.063g，油状;异构体B，0.081g，固体，熔点73-73.5℃;异构体C，0.075g，固体，熔点111-112℃。 步骤F3-氨基-4-甲基环戊-1-醇的制备 将0.182g步骤E的产品(异构体B)溶解于4mlTHF中并在氢气气氛中与0.075g10%钯在碳上的催化剂一起搅拌1小时。过滤除去催化剂，然后在减压下将溶液浓缩至干。结果获得0.076g玻璃状的固体产品。 实施例31 N(2(R)-羟基-1(S)-2，3二氢化茚基)-5(S)-((1，1-二甲基乙氧羰基)氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-3-(4-(2-(吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺的制备 步骤A4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基丙-2-烯-1-基溴化物的制备 向一个带有搅拌棒和氩气入口的1L圆底烧瓶中加入26.25g(160mmol)对羟基肉桂酸、50.62g(335mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、32.68g(480mmol)咪唑和250ml无水DMF。将该混合物在室温下搅拌24小时。在真空中除去DMF并将残余物在EtOAC和10%柠檬酸水溶液之间进行分配。将各层液相分离并把有机相用水(4×)及盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤和在真空中除去溶剂，获得62.3g二甲硅烷基醚-酯。将这种酯放入一个配置有机械搅拌器、氩气入口和附加漏斗的在炉内干燥的2L三口圆底烧瓶中。加入乙醚(460ml)并在冰浴中将该溶液冷却至0℃。向此溶液中加入397mlDibal-H在己烷中的1M溶液，滴加时间为1小时。将混合物搅拌1小时，然后小心地加入1L饱和的酒石酸钾钠水溶液以使反应终止。将此粘稠的混合物在室温下搅拌20小时，将混合物通过硅藻土填料层过滤，将滤液的两层液相分离，有机相用2份EtOAC萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，结果得到一种粗醇。将此物质在500g的硅胶柱上进行色谱法提纯，使用20%EtOAC在己烷中的溶液作洗脱液。结果获得34.9g粘稠油状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基肉桂酸基醇。将此物质冷却到-15℃使其结晶。将这种醇的一部分(18.5g，69.96mmol)放入一个带有搅拌棒并装有125ml无水乙醚的300ml圆底烧瓶中。将此溶液冷却至0℃并用一个注射器在5分钟内滴加20.83g(76.95mmol)PBr3。将此溶液在0℃下保持20分钟，再用己烷(1L)稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将此溶液再用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、通过硅胶填料层过滤，然后在真空中浓缩，结果获得了17.53g无色油状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基丙-2-烯-1-基溴化物。 步骤B5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)-6-苯基-2-(R)-(4-(1′，1′-二甲基甲硅氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酸的制备 向一个炉内干燥的500ml三口圆底烧瓶中加入75ml无水THF和15.39ml(109.78mmol)二异丙基胺，该圆底烧瓶带有一个氩气入口、搅拌棒、低温温度计和一个夹套的加料漏斗。将上述溶液冷却至-20℃并慢慢加入正丁基锂(42.84ml，107.11mmol在己烷中的2.5M溶液)。将所获溶液冷却至-78℃并加入(5S，1′S)-5-((1，1-二甲基乙氧羰基)氨基)-2-苯乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮(16.36g，53.55mmol)在75ml无水THF中的溶液，加入的速度应使得溶液的温度不会升到-70℃以上(此加液操作约需40分钟)。将所获溶液在-78℃下老化一小时，然后往滴加漏斗中装入4-叔丁基二甲基甲硅氧基苯基丙-2-烯-1-基溴化物(17.53g，53.55mmol)在75ml无水THF中的溶液。将此溴化物溶液冷却至-78℃，然后在45分钟内将此溶液滴加入烯醇化物溶液中，滴加时应保持温度低于-70℃。当滴加操作完成后，将此溶液在-78℃下老化一小时，然后让其升温至-50℃并加入33gNaHSO4在250ml水中的溶液以使反应终止。将此混合物用EtOAC稀释并将两液相分离。有机相用NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤并在真空中除去溶剂，结果获得了一种油状的烷基化粗产品。将此物质在1000g的硅胶柱上进行色谱提纯，使用20%EtOAC在己烷中的溶液作洗脱液。获得了23.6g纯的(5S，3R，1′S)-3-(4-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)苯基丙-2-烯-1-基)-5-(1-((1，1-二甲基乙氧羰基)氨基)-2-苯乙基)二氢呋喃-2-(3H)-酮，这是一种无色泡沫状物质。将此物质溶解于325mlDME中并往其中加入LiOH(6.99g，291.97mmol)在水(325ml)中的溶液。将此溶液在室温下搅拌24小时。在真空中除去DME，将含水残余物用10%柠檬酸水溶液酸化。将此牛奶状悬浮液用几份EtOAC萃取，合并的萃取物用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。向此粗的α-羟基酸中加入咪唑(56.79g，834mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(62.87g，417mmol)和无水DMF(325ml)。将此混合物在室温下搅拌24小时。然后将此混合物在室温下用甲醇(325ml)处理4小时。在60℃和20torr真空除去溶剂。将剩余物溶解于1LEtOAC中并顺次用10%柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)、过滤和除去溶剂，结果获得28.53g5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)-6-苯基-2(R)-(4-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酸。这是一种无色的泡沫状物质。 步骤CN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)-6-苯基-2(R)-((4-(羟基苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺的制备 向一个带有搅拌棒和氩气入口的2L圆底烧瓶中加入来自步骤B的5(S)-(1，1-二甲基乙基乙氧羰基氨基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)-6-苯基-2(R)-(4(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酸(28.53g，41.71mmol)、2(R)-羟基-1(S)-氨基二氢化茚(6.85g，45.88mmol)、3-(N，N-二甲基氨基丙基)乙基碳化二亚胺盐酸合物(8.79g，45.8mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(6.20g，45.88mmol)和无水DMF(300ml)。当所有固体溶解完后，加入三乙胺(12.79ml，91.76mmol)并将此混合物在室温下搅拌18小时。将此混合物在EtOAC(1500ml)和10%柠檬酸水溶液(1500ml)之间进行分配。将两层液相分离并用水(3×1000ml)和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)、过滤并在真空中除去溶剂，获得32g黄色泡沫状产物。将此物质溶解于500ml甲醇中并加入LiOH(4.99g，208.55mmol)。将此溶液在室温下搅拌1小时。将此溶液用柠檬酸水溶液酸化并在真空中除去甲醇。将生成的含水残余物用EtOAC(1l)萃取。将EtOAC萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。将此物质在1kg的硅胶柱上进行色谱法提纯，用8140%EtOAC在己烷中的溶液作洗脱液。获得20.07gN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)-6-苯基-2(R)-((4-羟苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，这是一种无色泡沫状物质。 步骤DN-((2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)-乙氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酰胺的制备 向一个带有搅拌棒和氩气入口的1L圆底烧瓶中加入N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基)-4(S)-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)-6-苯基-2(R)-(4-(1′，1′-二甲基乙基-1，1-二甲基甲硅氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酰胺(19.49g，28.1mmol)、1，4-二噁烷(400ml)、4-(2-氯乙基)吗啉(12.61，84.3mmol)以及粉末状的碳酸铯(27.5g，84.3mmol)。将此混合物在80℃下加热并猛烈搅拌3小时。将此经冷却的反应混合物通过硅藻土填料过滤并在真空中除去1，4-二噁烷。向此剩余物中加入四丁基氟化铵在THF中的溶液(280ml的1M溶液，280mmol)和一个搅拌棒。将此溶液在室温下和在氩气中搅拌28小时。将反应混合物在搅拌下倒入3L的水中。过滤收集白色固体并在真空中干燥过夜。将此粗产品在硅胶柱上进行色谱法纯化，用5%MeOH在氯仿中的溶液作洗脱液。将经色谱纯化的物质从沸腾着的EtOAc-己烷溶液中重结晶，获得13g分析纯的N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基乙氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酰胺，这是一种白色固体，熔点178-179℃。 实施例32 N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺双盐酸合物的制备 向搅拌着的0.30gN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺在30mlCH2Cl2中的溶液加入10ml1M HCl在无水乙醚中的溶液。搅拌3小时，然后用50ml乙醚稀释该混合物，在冰浴中冷却并过滤。将白色固体沉淀(双HCl盐)在真空下干燥，获得300mg产物。 实施例33 伯醇尿烷的合成 步骤A(2-四氢呋喃基)甲基琥珀酰亚胺基碳酸酯的制备 向冷却到-10℃的12.5%碳酰氯在甲苯(20ml)中的溶液在15分钟内加入1.5g2-四氢呋喃甲醇在5ml甲苯中的溶液。在-10℃下再搅拌30分钟，然后让此混合物升温至25℃并保持1小时。用氮气流去除剩余的碳酰氯，然后在减压下将混合物浓缩至干。将油状剩余物溶解于30ml无水乙腈中并冷却至0℃。加入2gN-羟基琥珀酰亚胺和2.4ml三乙胺，然后让此混合物升温至25℃并搅拌12小时。将此混合物用200ml乙酸乙酯稀释，过滤并在减压下浓缩至干。将剩余物溶解于200ml乙酸乙酯中，用2×20ml水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩至干。将该产物在真空下结晶过夜。 步骤BN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2(R，S)-四氢呋喃基)甲氧羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺的制备 向搅拌着的70mgN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺双盐酸合物在15ml二氯甲烷中的悬浮液加入30mg(2-四氢呋喃基)甲基琥珀酰亚胺基碳酸酯和0.040ml三乙胺。将混合物搅拌12小时，然后将其用50ml氯仿稀释，用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤并将其浓缩至干。将其用色谱法提纯，用8%MeOH在CHCl3中的溶液洗脱，得到53mg白色结晶固体产物，熔点154-6℃;对C40H51N3O8×0.25H2O 计算值C，68.02;H，7.34;N，5.95 实测值C，67.92;H，7.31;N，5.84 实施例34 仲醇尿烷的合成 步骤A3(S)-四氢呋喃基琥珀酰亚胺碳酸酯的制备 将20ml12.5%碳酰氯在甲苯中的溶液和1.0g(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃一起放在带瓶塞的烧瓶中老化48小时。在减压下除去溶剂并将剩余物溶解于30ml无水乙腈中，然后在冰浴中冷却。向此冷溶液中加入1.7gN-羟基琥珀酰亚胺和1.9ml三乙胺。将该混合物在25℃下老化12小时，然后浓缩至干。将此剩余物溶解于200ml乙酸乙酯中，以2×50ml水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩至干。将油状剩余物溶解于10ml乙酸乙酯中并将其通过300ml硅胶层，用乙酸乙酯洗脱。将此洗脱液浓缩至干，获得2g白色结晶固体产物。 步骤BN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧化羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺的制备 向搅拌的100mgN-((2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺双盐酸合物在15ml二氯甲烷中的悬浮液加入40mg3(S)-四氢呋喃基琥珀酰亚胺基碳酸酯和0.060ml三乙胺。将混合物搅拌3小时，然后将其用50ml氯仿稀释，用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并将其浓缩至干。将其用色谱提纯，使用10%MeOH在CHCl3中的溶液洗脱，得到69mg白色结晶固体产物，熔点201-2℃; 对C39H49N3O8×H2O 计算值C，66.36;H，7.28;N，5.95 实测值C，66.51;H，7.09;N，5.91 实施例35 六氢糠基〔2.3b〕呋喃-3a-醇的制备 向搅拌并冷却到-78℃的10g2-正丁氧基-3-烯丙基-四氢呋喃-3-醇(按M.Jalali-Naini and J.Y.Lallemand，Tetrahedron Letters，pp497-500，1986所述的方法制备)在10ml甲醇中的溶液和220ml二氯甲烷中通入臭氧直至溶液的兰色变得稳定为止。将该混合物用氮气吹洗，升温至0℃并用100ml乙醇稀释。向此混合物中加入5gNaBH4。在25℃老化6小时后，在减压下将溶剂除去并将剩余物在50ml10%柠檬酸溶液和3×100ml的二氯甲烷之间进行分配。将有机萃取液用MgSO4干燥并浓缩至约200ml。向此搅拌着的溶液中加入0.10g对甲苯磺酸-水合物。将混合物加热回流24小时，然后在减压下浓缩至干。将剩余物在0.1mm(110-130℃)压力下挥发蒸馏，得到2g标题化合物。 实施例36 叔醇尿烷的制备 步骤A六氢糠基〔2.3b〕呋喃-3a-基琥珀酰亚胺基碳酸酯的制备 向正搅拌着并已冷却到-10℃的1g六氢糠并〔2.3b〕呋喃-3a-醇在25ml12.5%碳酰氯在甲苯中的溶液加入1ml吡啶。让混合物升温至25℃并搅拌4小时，然后在减压下浓缩至干。将真空干燥后获得的油状剩余物(1.3g)溶解于30ml无水乙腈中，然后在冰浴中冷却。向此冷溶液中加入1.14gN-羟基琥珀酰亚胺和1.3ml三乙胺。将该混合物在25℃下老化48小时，然后浓缩至干。将剩余物溶解于200ml乙酸乙酯中，用2×50ml水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩至干。将剩余物用色谱法提纯，用20%乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱，得到0.49g白色结晶固体产物。 步骤BN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(六氢糠并〔2.3b〕-呋喃基-3a-氧代羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺的制备 向搅拌着的100mg双HCl盐在15ml二氯甲烷中的溶液加入90mg六氢糠基〔2，3b〕呋喃-3a-基琥珀酰亚胺基碳酸酯和0.060ml三乙胺。将此混合物搅拌12小时，然后用50ml氯仿稀释，用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤并将其浓缩至干。色谱法提纯，用8%MeOH在CHCl3中的溶液洗脱，得到80mg白色结晶固体产物，熔点194-6℃。 按C41H51N3O9 计算值C，67.47;H，7.07;N，5.76 实测值C，67.45;H，6.90;N，5.77 实施例37 1-(R)-羟甲基-2-(S)-甲氧基四氢呋喃的制备 步骤A甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-去氧-呋喃赤戊糖苷的制备 将甲基2-去氧-赤戊糖苷(24g)、咪唑(64g)、二甲基甲酰胺(170ml)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(28.5g)的混合物在0℃下搅拌5小时。在减压下除去溶剂，然后将剩余物与冰冷的5%柠檬酸和乙醚(250ml)一起振动。将含水层用另外两份250ml乙醚萃取，合并的乙醚萃取液用10%的柠檬酸、H2O、NaHCO3(饱和)、NaCl(饱和)洗涤并用MgSO4干燥。在减压下浓缩，获得38g产物(浅黄色的油);这是一种端基异构体的混合物。该产物被二甲硅烷化的物质污染，但此杂质可在后续的步骤中除去。 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.38(3H，S，OCH3)和3.34(3H，S，OCH3) 步骤B甲基3-O-甲基-2-去氧-呋喃赤戊糖苷的制备 将步骤A的产物(2.04g)溶解于已冷却到0℃的THF(10ml)中并用碘代甲烷(1.5ml)和NaH(0.448g，60%油分散体)来处理。将反应混合物老化过夜，然后将其倒入冰冷的水中并用Et2O(3×50ml)萃取。合并的有机相用NaCl(饱和)溶液洗涤并用MgSO4干燥。将粗油状产物在2mlTHF中和9ml1M四丁基氟化铵在THF中的溶液在25℃下老化2天。在减压浓缩后，将剩余物用75ml乙酸乙酯稀释并用10%柠檬酸(2×50ml)、NaCl(饱和)溶液洗涤，并用MgSO4干燥。在减压下浓缩，获得一种黄色油状产物，此产物已足够纯，不需进一步纯化即可使用。 步骤C1-(R)-羟甲基-2-(S)-甲氧基四氢呋喃的制备 将步骤B的产物(570mg)溶解于CH2Cl2(5ml)中并冷却至-40℃。向此溶液中加入三乙基硅烷(1.4ml)和三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.83ml)。将混合物在-40℃下老化一小时，然后再在-20℃下老化一小时。加入1.1ml三乙胺以使反应终止，然后用50mlCH2Cl2和冰冷的饱和NaHCO3溶液稀释。将有机相干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将此油状剩余物溶解于含有一滴浓HCl的乙醇中，并老化15分钟。在减压浓缩后，将剩余物以低压色谱纯化。用25%乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到225mg无色油状标题化合物。 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.30(3H，s，OCH3) 实施例38 顺-4-氨基二氢苯并噻喃-4-醇的制备 步骤A3-羟基二氢苯并噻喃-4-酮二甲基乙缩醛的制备 在10分钟内和在0℃下把二氢苯并噻喃(3.3g)在100ml无水甲醇中的溶液加入到搅拌着的氢氧化钾(3.4g)在60ml甲醇的溶液中。继续搅拌并加入碘代苯双乙酸酯(7.2g)，加入方式是在10分钟内分成数次加入。接着将所获混合物在0℃下再搅拌一小时，然后在室温下过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将其在120ml饱和碳酸钾溶液和乙醚(3×100ml)之间进行分配。将合并的乙醚萃取液用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。该产物是一种油状物(3.6g)。 步骤B3-羟基二氢苯并噻喃-4-酮的制备 向搅拌着的步骤A的产物(3.6g)在ml乙醇的溶液中加入30ml3N HCl水溶液。搅拌45分钟，然后加入50ml水并将该混合物再搅拌45分钟。将该混合物浓缩到最小体积以使产物离析出来，并用乙醚(3×100ml)萃取。将合并的乙醚萃取液用碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。得到一种泡沫状产物(2.7g)。 步骤CO-苄基-3-羟基二氢苯并噻喃-4-酮肟醚的制备 在0℃下向搅拌着的步骤B的产物(840mg)在 ml吡啶中的溶液中加入840mg苄氧基胺盐酸合物。让生成的混合物升温至室温并保持12小时。在减压下除去溶剂并将剩余物在10ml碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(3×100ml)之间进行分配。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，然后减压下浓缩，将剩余物进行色谱法纯化，得到一种无色的油状物。 步骤D顺-4-氨基二氢苯并噻喃-3-醇的制备 在0℃下向搅拌着的1.2g0-苄基肟在10ml无水四氢呋喃中的溶液加入12ml1M甲硼烷在THF中的溶液，加入的速度应使溶液温度不超过5℃。让形成的混合物升温至室温并保持12小时。在减压下除去溶剂并把剩余物用5ml10%氢氧化钾水溶液稀释。将混合物在回流条件下搅拌一小时，冷却至室温并用乙醚(3×100ml)萃取。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将此粗产物用色谱法提纯，获得615mg浅黄色固体产物熔点86-88℃;顺/反比例＝14∶1， 1H NMR(300MHz)δ7.1(m，4H)，4.12(m，1H)，3.9(m，1H)，3.1-2.85(m，2H)，2.3(br s，3H). 实施例39 4-氨基-异二氢苯并噻喃的制备 步骤AO-甲基异二氢苯并噻喃-4-酮肟的制备 向搅拌着的1.08g(6.57mmol)1H-2-苯并噻喃-4(3H)-酮(异二氢苯并噻喃-4-酮)在10ml无水吡啶中的溶液中加入0.55g(6.57mmol)甲氧基胺盐酸合物。将该溶液在氩气气氛中搅拌2小时，然后在真空中除去溶剂并将剩余物在EtOAc和水之间进行分配。用EtOAC萃取水相2次或更多次，并将合并的EtOAc层顺次用3×15ml1NHCl和盐水溶液洗涤。在用Na2SO4干燥后除去溶剂，留下1.13g红棕色的油状物。在硅胶柱上进行色谱法提纯(25%EtOAc在己烷中的溶液)，得到0.880g无色针状标题化合物。 1H NMR(CDCl3)δ3.71(s，2H)，3.82(s，2H)，4.02(s，3H)，7.12(m，1H)，7.25(m，2H)，7.98(m，1H) 步骤B4-氨基-异二氢苯并噻喃的制备 将38.9mg(0.21mmol)步骤A的产物溶解于300ml新蒸馏过的THF中，并将此溶液在0℃下滴加到604ml1M甲硼烷-THF溶液中。在0℃下保持30分钟后，让反应混合物升温至25℃并在环境温度下继续搅拌36小时，或一直搅拌至按TLC(25/75 EtOAc/己烷)所示的反应达到完全。将混合物冷却至0℃并滴加无水甲醇急冷该混合物。在搅拌一小时后将此混合物浓缩，然后用150ml 3N HCl处理并连续搅拌3小时。将该混合物用乙醚萃取以除去未反应的起始物质。用40%的NaOH将水相碱化至pH10，然后用3×200ml EtOAc萃取。将合并的EtOAc液层用水和盐水洗涤;将其干燥(Na2SO4)。除去干燥剂并蒸去溶剂，获得28.9g深红色油状的纯胺。 1H NMR(CDCl3)δ1.86(br s，2H)，2.79(ddd，J＝1.4，5，13，H3，1H)，3.14(dd，J＝3.6，13，H3，1H)，3.61(d，J＝16，H3，1H)，3.92(d，J＝16，H3，1H)，4.10(t，J＝4.2，H3，1H)，7.1-7.4(m，4H)。 实施例40 微生物表达病毒蛋白酶的抑制作用的分析 以大肠杆菌表达的蛋白酶与肽底物〔Val-Ser-Gln-ASn-(β萘基)Ala-Pro-Ile-Val，在反应开始时0.5mg/ml〕的反应的抑制作用的研究，其条件是在50mM乙酸钠中，PH5.5，在30℃反应1小时。将在1.0μlDMSO中的不同浓度的抑制剂加到25μl肽在水中的溶液中。通过加入15μl 0.33nM蛋白酶(0.11ng)在0.133M乙酸钠(PH5.5)和0.26%牛血清清蛋白中的溶液开始反应。用160μl5%磷酸急冷反应。反应产物用HPLC(VYDAC宽孔5cmC-18反相，乙腈梯度，0.1%磷酸)分离。依据产物的峰高确定反应的抑制作用的程度。单独合成的产物的HPLC表明是量的标准，并确定产物组成。在实施例1～18中的合成产物表明IC50值为0.1～10nM。 虽然上述的说明书介绍了本发明的原理，所提供的实施例仅是为了说明的目的，应该了解到，本发明的实践包括的所有通常的变化、修正或修改都在本发明的下述权利要求的范围内并且是它的等同方案。权利要求1、一种具有通式的化合物，其中A是1)H；2)，其中R1是H，或a)C1-6烷基或C1-6链烯基，它们可以是未取代的或被下列基团中的一个或多个取代i)C1-4烷基；ii)羟基；iii)羧基；iv)卤原子，其中卤原子是F、Cl、Br或I；v)氨基；vi)C1-3烷氧基羰基；vii)未取代的或被四氢吡喃取代的C1-3烷氧基；viii)-CONR2R3，其中R2和R3可以是相同或不同的，它们可以是H、C1-5烷基或C1-5烷氧基烷基，或者它们直接连接在一起形成5-7元的杂环，例如吡咯烷基或哌啶基，或者它们与一个选自N、O和S的杂原子和与它们相连接的氮原子连接在一起形成一个六元杂环，例如，吗啉基、哌嗪基、或N-C1-3烷基哌嗪基；ix)-NR2R3；x)，其中R是H或C1-4烷基，R4是N、C1-3烷基、C1-4烷氧基或NR2R3；xi)C3-7环烷基或C6-10芳基；xii)饱和或不饱和的5或6元杂环；例如呋喃基、吗啉代、或者是饱和或不饱和的7-10元二环杂环，其中的一个环或二个环是未取代的或被下列基团取代i)OXO，ii)-OH，iii)NH，或iv)C1-4烷基；或xiii)具有6-10个碳原子的芳基或碳环，它们是未取代的或被下列基团中的一个或多个取代(a)卤原子，(b)羟基，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷基，(e)-NR2，其中R的定义同上，(f)，(g)，(h)-SO2NR2，(i)-CH2NR2，(j)或(k)xiv)-O-[(CH2)mO]n-R，其中m是2-5而n是0-5；b)6-10个碳原子的芳基，它们可以未取代的或被下列基团中的一个或多个取代，i)C1-4烷基，ii)C1-3烷氧基，iii)羟基，或iV)卤原子，v)-NR2，vi)vii)viii)-SO2NR2，ix)-CH2NR2，x)-NRCOR，或xi)-NRSO2R；c)5或6元杂环；3)R1-SO2-，4)，其中R5是H或C1-5烷基或者与R4连接在一起共同直接地形成5-7元杂环，例如吡咯烷基或哌啶基，或者R1和R5与一个选自N、O和S的杂原子和与它们相连的氮原子连接在一起形成六元杂环，例如吗啉基、哌嗪基、或N-C1-3烷基哌嗪基；5)6)7)其中R6、R7和R8可任意地为a)H，b)C1-6烷基，它们未取代的或被下列基团中的一个或多个取代i)卤原子，ii)OH，iii)芳基SO2-，iv)-O-[(OH2)mO]n-R，c)芳基，它们未取代的或被下列基团中的一个或多个取代i)C1-4烷基，ii)C1-3烷氧基，iii)卤原子，iv)硝基，v)乙酰氧基；vi)二甲基氨基羰基，vii)苯基，viii)C1-3烷氧基羰基，d)芴基，e)R6、R7和R8可任意地连接以形成单环、双环或三环体系，该环系是C3-10的环烷基，例如金刚烷基、环戊基或环已基，它们可以被C1-4烷基取代；f)一个饱和或不饱和的5-7元杂环，例如吡啶基、呋喃基、1,3-二氧戊环，或四氢呋喃基；或饱和或不饱和的7-10元双环杂系，例如苯并异噁唑基、4H-1，3-苯并二喔星(benzodioxin)，其中的一个环或两个环可以并取代的或被C1-4烷基取代；g)R6、R7和R8可任意地连接成5-7元杂环或7-10元双环杂环，它们可以是饱和或不饱和，未取代的或被下列基团中的一个或多个取代i)乙酰氧基，ii)C1-4烷基，iii)羟基，iv)羟基C1-4烷基，v)烷氧基烷基，vi)苯基烷氧基，或vii)烷氧基，8)G是其中Z是0、S或HH，和R9和R10任意地为a)-(CH2)n-R11，b)C1-4链烯基-R11其中n为0-5；R9和R10之中的一个或两个必须被R12取代；R11是a)H；b)C1-4烷基；c)C5-C10环烷基，它任意地可被羟基取代；d)C6-C10芳基，它们可以未取代的或被R12取代，并任意地可被下列基团中的一个或多个取代i)卤原子，ii)C1-4烷基，iii)C1-3烷氧基，iv)羟基，e)含有选自N、O、S中的1至3个杂环原子的单环或双环杂环，它们可以未被取代或被R12取代，并任意地被下列基团中的一个或多个取代i)卤原子，ii)C1-4烷基，iii)C1-3烷氧基；R12为a)-X-(CH2)m-NR13R14，其中X为-O-、-S-或-NH-，m为2-5，以及R13和R14任意地为氢或i)C1-6烷基、ii)用下述基团中的一个或多个取代的C1-6烷基(a)C1-3烷氧基，(b)-OH，(c)-NR2，其中R为氢或C1-4烷基；iii)相同或不同的并且连接在一起形成可最多含有两个其它的选自-NR、-O-、-S-、或-SO2-的杂原子的5-7元杂环，例如吗啉代，所说杂环可任意地被C1-4烷基取代iv)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的芳族杂环(a)C1-4烷基，(b)-NR2，b)-(CH2)q--NR13R14，其中q为1-5，以及R13和R14如上所定义，但是R13和R14不为H或C1-6烷基、c)被C1-4烷基取代或未取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂二环C7-11环烷基、或苯并哌啶基、R15为-OH或-NHR16，其中R16为-H、-C1-4烷基、或-COOR，以及为1)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的C3-7环烷基a)C1-4烷基，b)羟基，c)-NR2，d)-COOR，e)-CONHR，f)-NHSO2R，g)h)芳基，i)被C1-4烷基取代的芳基，j)杂环，或k)被C1-4烷基取代的杂环，Q为其中R16如上所定义；X为O、S或NH；以及W为1)OH，2)NH2，3)OR、或4)NHR；B任意地为不存在或为其中R21为a)-CH(CH3)2b)-CH(CH3)(CH2CH3)c)苯基；J为1)YR17，其中Y为O或NH，以及R17为a)H；b)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的C1-6烷基i)-NR2，ii)-OR，iii)-NHSO2C1-4烷基，iv)-NHSO2芳基，或-NHSO2(二烷基氨基芳基)，v)-CH2OR，vi)-C1-4烷基，vii)xiii)-NR3A，其中A为抗衡离子，xiv)-NR18R19，其中R18和R19是相同或不同的，且为C1-5烷基，它们直接连接在一起形成含有至多一个选自-O-、-S-、或-NR-的其他的杂原子的5-7元杂环，xv)芳基，xvi)-CHO，xviii)-OP(O)(ORX)2，其中RX为H或芳基，xviii)被胺或季铵或-O-[(CH2)mO]n-R或-OP(O)(ORX)2中的一个或多个取代的烷基，c)-[(CH2)mO]nCH3或-[(CH2)mO]nH；2)N(R17)2；或3)-NR18R19，其中R18和R19如上所定义；4)其中Y、R17和n如上所定义，以及R20为a)氢b)未取代的或被下述基团中的一个或多个取代的芳基i)卤原子，ii)-OR，其中R为H或C1-4烷基，iii)iv)v)-CH2NR2，vi)-SO2NR2，vii)-NR2，viii)ix)C1-4烷基，x)苯基，xi)-CF3，xii)xiii)-C1-4烷基－NR2,xiv)-OP(O)(ORx)2，其中RX为H或芳基，或xv)被胺或季胺或-OP(O)(ORX)2中的一个或多个取代的烷基；c)饱和的或不饱和的5-7元杂环或7-10元二环杂环，比如异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、异二氢苯并噻喃、二氢苯并噻喃、苯并咪唑、苯并噻喃、氧代苯并噻喃、苯并吡喃、苯并噻喃基砜、苯苯噻喃基亚砜，环或二环可未取代的或被下述基团中的一个或多个取代i)卤原子，ii)-OR，其中R为H、C1-4烷基、或C1-4链烯基，iii)iv)v)-CH2NR2，vi)-SO2NR2，viii)-NR2，viii)-ix)C1-4烷基，x)苯基，xi)-CF3，xii)xiii)苯基C1-4烷基，xiv)-OP(O)(OPX)2，其中RX为H或芳基，xv)被胺或季铵或-OP(O)(ORX)2或-O[(CH2)mO]n-R中的一个或多个取代的烷基，或xvi)d)饱和的或不饱和的5至7元碳环或7-10元二环碳环，比如环戊烷、环已烷、1，2-二氢化茚、降冰片烷、或萘、碳环可未取代的或被下述基团中的一个或多个取代i)卤原子，ii)-OR，或-CH2OR，其中R为H或C1-4烷基，iii)，其中R21为H，-(CH2)n-NR2、C1-16烷基、吡啶、-(CH2)nNR-(CH2)n-NR2、-(CH2)n-[(CH2)mO]n-R、被R取代的奎宁环鎓基、被一个或多个R取代的哌嗪C1-4烷基苄基、或吗啉代烷基苄基，iv)v)-CH2NR2，vi)-SO2NR2，vii)-NR2，viii)ix)-C1-4烷基，x)苯基，xi)-CF3，xii)xiii)-OP(O)(ORX)2，其中RX为H或芳基，xiv)被胺或季铵、-OP(O)(ORX)2或-O-[(CH2)mO]n-R中的一个或多个取代的烷基，或xv)O-[(CH2)mO]n-R；或它们的药物上要接受的盐。2、权利要求1的化合物，其中A为以及G为3、权利要求2的化合物，其中B不存在或存在一次以及Q为。4、权利要求3的化合物，其中B不存在并且J为NH-R20，R20为饱和的或不饱和的取代的7至10元二环碳环或杂环。5、一种化合物，它是N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2-四氢呋喃基)羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-羟基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3′-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰胺，N-(2-苯甲酰氨基甲基)-N-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-(3′-苯基丙-2-烯-1-基)-己酰基异亮氨酰胺，N-(2-苯甲酰氨基甲基)-N′-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)己酰基异亮氨酰胺，N-((吡咯并〔3，2-b〕吡啶-2-基)甲基)-N′-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-己酰基异亮氨酰胺，N-((5-(2-吗啉基乙基)吡咯并〔3，2-b〕吡啶-2-基)甲基)-N′-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-己酰基异亮氨酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-苯基甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(S)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(S)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-羟基苯基)-甲基)己酰胺，N-(2(S)，3-(R)-二羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(S)，3(R)-二羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)丙基氧代)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯基)-甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(硫杂吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-(1-氧代硫杂吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-(1，1-二氧代硫杂吗啉-4-基)乙氧基)-苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(3(S)-羟基-4(S)-苯并吡喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(S)-羟基-1(S)-苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-二甲基氨基乙酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-乙酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(S)，3(R)-二乙酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(4-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基)苯基)-甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-(3-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺;N-(5-(2-(4-吗啉基)乙氧基)-2-苯并咪唑基甲基))-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰基异亮氨酰胺，N-((5-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯并咪唑基甲基))-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2-甲基丙基氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(3(R)-氨基-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-((3-吡啶羰基氧)-1(S)-2，3-二氢化茚基))-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-正十六酰氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(3，5-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-(4-吗啉基)丙基)苯基)甲基)己酰胺。N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(4-吗啉基)甲基苯基)甲基己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-(二(2-甲氧基乙基)氨基)丙基)苯基)甲基)己酰胺.N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-(1-硫杂吗啉-4-基)丙基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(1-咪唑基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(3(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-二氢化茚基)-5(S)-((1，2-二甲基-2-羟基乙基)氨基磷酸基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)-2-氧代乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(3-二甲基氨基丙基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-金刚烷氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(3-氧代吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((1，1-二甲基乙氧基羰基)-ALa)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(ALa-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(1-三唑基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-(8-((2-二甲基氨基乙基)乙基氨基)-8-氧代辛酰氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2，2-二甲基-1-丙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1，2-三甲基-1-丙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-1-丙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(环己氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(环戊氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(环庚氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基-1-丙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2-(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-羟基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-甲基-3-戊氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-乙基-3-戊氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-二环〔2，2，2〕辛氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-二环〔2，2，1〕庚氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2-四氢呋喃基)甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)乙酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((3-四氢呋喃基)甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基-1-(2-四氢呋喃基)乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基-1-(3-四氢呋喃基)甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2-四氢吡喃基)甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧基乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2(R)-四氢呋喃基)羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2(S)-四氢呋喃基)羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((3-四氢呋喃基)羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲基丙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(2-氧代吗啉-4-基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基-N-甲基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙基硫代)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((苄氧羰基)氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4-吡啶基甲基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(正丙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(正丁氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(正戊氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-3(S)，4(R)-二羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(4(R)-羟基-2(R)-甲基-1(R)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(4(R)-羟基-2(S)-甲基-1(R)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-5(R)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-5(S)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(S)，3(R)-二羟基-5(R)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(S)，3(R)-二羟基-5(S)-甲基-1(S)-环戊基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(3(S)-羟基-4(S)-二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(1(S)-氧代-4(R)-二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-二环〔4，3，0〕壬基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(1(R，S)-氧代-4(S)-异二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-(4-氮杂双环〔2.2.2〕辛基-1-铵基)乙氧基)苯基甲基己酰胺，N-〔(1-羟基环己基)甲基〕-5(S)-t-丁氧基羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-〔2-吗啉代乙氧基〕-苯基)甲基己酰胺，N-(3(S)-氨基-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-t-丁氧基羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-〔2-吗啉代乙氧基〕苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-3A，4，5，6，7，7A-六氢化-2，3-二氢化茚-1(S)-基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-((3-羧基丙酰基)氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-琥珀酰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-〔(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)羰基〕氧基)-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4-四氢吡喃基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((4-四氢吡喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-〔(顺-2(R)-(1′-甲基-3′-(S)-奎宁环鎓基羰基)氧基-(1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-乙酰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)己酰胺，N-(顺-2(R)-〔4-〔4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酰基〕氧基-1(S)-2，3-二氢化茚基〕-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基〕甲基己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔2(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4-羟基丁酰基氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(5-氧代-2(S)-四氢呋喃基)羰基氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基苯基〕甲基己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔2(S)-(氨基-4-羟基丁酰基)氨基〕-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-〔(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)氧基〕-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔1-反-(2-羟基-2，3-二氢化茚idenyl羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔1-顺-(2-羟基-2，3-二氢化茚idenyl羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-羟基-1-2，3-二氢化茚基甲基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(4-吗啉基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(顺-2(S)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(S)-羟基-1(S)-苯并吡喃基)-5(S)-(3，6，9，12-四氧杂十三基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(六氢糠酰〔2，3-b〕呋喃基-3A-氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲基氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-呋喃基甲氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-〔2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基〕-5(S)-(N′-乙酰神经氨基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-吗啉代)乙氧基)苯基〕甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔2-(1，3-二(甲氧基乙氧基)丙氧基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基〕甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔5(R)-羟基甲基-3(S)-甲氧基四氢呋喃基氧基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(3-甲氧基-1-丁氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(1-甲氧基-2-丙氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基〕-5(S)-〔2-(1，3-二(甲氧基)丙氧基羰基)氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基〕甲基己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-(1，4-苯并二噁烷基)甲基)氧基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2，2-二氧代-4(S)-异二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R，S)-氧代-4(S)-异二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2，3-二甲氧基乙基氧基)丙基氧基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔4H-四氢-4-吡喃基氧基甲基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-〔4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基甲基〕己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔1，1-二甲基乙氧基羰基-L-天冬酰胺酰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(4(S)-异二氢苯并噻喃基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(顺-2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔〔N-2-喹啉基羰基-L-天冬酰胺酰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)甲基〕己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-呋喃基甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉代)乙氧基)苯基)甲基-6-环己基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((3(R，S)-四氢呋喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((2(R，S)-四氢呋喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-((4，5-二氢-3(2H)-亚呋喃基)乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-呋喃基甲基氧基羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基丙-2-烯-1-基〕己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-〔(2-甲氧基乙氧基)羰基〕氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-〔3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(二异丙基氨基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)-2(R)-(3-苯基-2-丙烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(R，S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(R)-甲氧基甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5-(2-乙酰氧基-1，4∶3，6-二脱水-D-葡糖基)羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-甲基-3-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-羟基-5(S)-(羟基甲基)-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-苄氧基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-苄氧基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-甲氧基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-甲氧基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(S)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(R)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(R)-甲氧基甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(5(S)-甲氧基甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-甲氧基-5(S)-甲氧基甲基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(N，N-二-2-丙基)氨基乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢吡喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻吩基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-1，1-二氧代四氢噻喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-羟基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-羟基-3(R)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(S)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(4(R)-甲基-3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，或者它们的药学上可接受的盐类。6、一种化合物，它是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-(2(R)-((4-(2-(N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(N，N-二-2-丙基)氨基)乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-(2-(N，N-二-2-丙基)氨基乙氧基)苯基)甲基己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，或者N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(反-3-(4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-基)己酰胺，或者它们的药物上可接受的盐类。7、一种化合物，它是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，或者N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺。或者它们的药物上可接受的盐类。8、权利要求7的化合物，它是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)乙酰胺，或者它的药物上可接受的盐。9、权利要求7的化合物，它是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，或者它的药物上可接受的盐。10、权利要求7的化合物，它是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(1-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，或者它的药物上可接受的盐。11、权利要求7的化合物，它是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-5(S)-(乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)己酰胺，或者它的药学上可接受的盐。12、权利要求1-11的化合物与表中的任何抗病毒素、免疫调节剂、抗生素或疫苗的混合。13、一种药物组合物，包含权利要求1-11的化合物和一种药物上可接受的载体。14、一种药物组合物，包含化合物按照权利要求12的混合物和一种药物上可接受的载体。15、权利要求13的药物组合物，用于治疗AIDS、预防HIV的感染、治疗HIV的感染、或者抑制HIV蛋白酶。16、权利要求14的药物组合物，用于治疗AIDS、预防HIV的感染、治疗HIV的感染、或者抑制HIV蛋白酶。全文摘要公开了形式为A-G-B-B-J的化合物，其中A为胺保护基或尿烷G为用一种碱式胺的氮取代的二肽等排物，B为氨基酸或其类似物，以及J为小的末端基团。这些化合物可以以化合物、药学上可接受的盐类、药物组合物的组分用于抑制HIV蛋白酶，预防或治疗HIV的感染以及治疗AIDS，无论是否与其它抗病毒素、免疫调节剂、抗生素或疫苗相混合均可。还公开了治疗AIDS的方法以及预防或治疗HIV的感染的方法。文档编号C07DGK1053607SQ9011044公开日1991年8月7日 申请日期1990年12月18日 优先权日1989年12月18日发明者韦恩·J·汤普森, 乔尔·R·赫夫, 史蒂文·D·杨格, 约瑟夫·P·瓦卡, 特里·A·莱尔, 兰德尔·W·亨盖特, 苏珊·F·布里查, 阿伦·K·高希 申请人:麦克公司