一种抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段及其应用的制作方法

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段及其应用。

背景技术：

1、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus，s.aureus)也称“金葡菌”，隶属于葡萄球菌属，是革兰氏阳性菌代表，为一种常见的食源性致病微生物。该菌最适宜生长温度为37℃，ph为7.4，耐高盐，可在盐浓度接近10％的环境中生长。金黄色葡萄球菌常寄生于人和动物的皮肤、鼻腔、咽喉、肠胃、痈、化脓疮口中、空气、污水等环境中也无处不在。

2、金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，也可引起肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。其在自然界中无处不在，空气、水、灰尘及人和动物的排泄物中都可找到。金黄色葡萄球菌的致病力强弱主要取决于其产生的毒素；溶血毒素主要分为分α、β、γ、δ四种，能损伤血小板，破坏溶酶体，引起肌体局部缺血和坏死最终引发急性肺炎或败血症导致病人死亡；耐药性金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus或multiple-resistantstaphylococcus aureus，简称mrsa)是金黄色葡萄球菌的一个独特菌株，除具备野生型菌种的所有致病特性外，还能抵抗所有青霉素，包括甲氧西林及其他抗β内酰胺酶的青霉素，感染mrsa的病人的平均住院时间是其他病人的三倍，死亡率是其他病人的五倍，目前全球范围内对该毒株无任何特效治疗药物上市。另有报告发现感染mrsa的病人在感染30天内的死亡率是34％。

3、金黄色葡萄球菌(金葡菌)是一种革兰阳性病原菌，可引起肺炎、皮肤组织感染、败血症等多种感染性疾病，是院内感染和社区获得性感染的主要病原菌之一。溶血素是金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)分泌的一类重要致病因子，根据其抗原性不同，分为α、β、γ、δ、ε5种。α-溶血素是其中公认致病作用最强的一种，也是目前研究最多、机制最为清楚的溶血素。它除了可损伤多种哺乳动物的红细胞、血小板，促使小血管平滑肌收缩、痉挛、导致毛细血管血流阻滞和局部缺血坏死外，还对人类的多种细胞包括上皮细胞、内皮细胞及其他免疫细胞如t细胞、单核细胞、吞噬细胞、中性粒细胞等都有不同的毒性作用。

4、其中，耐药性金黄色葡萄球菌(mrsa)的感染通常都是没有症状的，而且可以维持长达数个星期至几年的时间，通常感染的地方是呼吸道、伤口、静脉导管及尿道，金黄色葡萄球菌一般都是植菌在鼻前孔，感染的病人若免疫系统受损，相比起有症状的继发感染病人，会有着更大的危险。

5、在临床治疗上经常是以多种抗生素来治疗囊肿性纤维化病人，他们多被mrsa植菌，从而提高了患上mrsa引起的肺炎风险；临床上使用的多种抗生素只能抑制金黄色葡萄球菌在患者体内的增值，对于其分泌的多种溶血性毒素无任何中和功能，而溶血性毒素对于细胞膜的穿孔作用是导致感染者正常组织损伤，生理功能丧失的罪魁祸首；特别是针对mrsa型菌株，在抗生素无法对菌体本身起到抑制性作用从而降低血液内溶血性毒素浓度的前提下，对相关毒素分子进行直接中和或阻断将是延缓病人病理进程或治愈的唯一手段。因此。开发针对mrsa型菌株分泌的溶血性毒素高效中和抗体具有十分重要的战略性意义。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段及其应用。本发明提供了一系列针对α-溶血素的中和抗体分子，可特异性中和金黄色葡萄球菌的α-毒素(α-溶血素；hla)，从而减少由相关毒素诱发的败血症，进行肺炎的相关临床疾病治疗。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段，所述单克隆抗体或其抗原结合片段具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区包括lcdr1、lcdr2和lcdr3；

4、所述hcdr1的氨基酸序列选自以下序列中任意一种：seq id no:1、6、11、16、21、26、31、36、41、46、51、56和61所示序列及各自保守修饰形式的氨基酸序列；所述hcdr2的氨基酸序列选自以下序列中任意一种：seq id no:2、7、12、17、22、27、32、37、42、47、52、57和62所示序列及各自保守修饰形式的氨基酸序列；所述hcdr3的氨基酸序列选自以下序列中任意一种：seq id no:3、8、13、18、23、28、33、38、43、48、53、58和63所示序列及各自保守修饰形式的氨基酸序列；所述lcdr1的氨基酸序列选自以下序列中任意一种：seq id no:4、9、14、19、24、29、34、39、44、49、54和59所示序列及各自保守修饰形式的氨基酸序列；所述lcdr2的氨基酸序列选自以下序列中任意一种：sa、qms、yts、ntk、kvs、rtn、was、dts、nak、ras和rak及各自保守修饰形式的氨基酸序列；所述lcdr3的氨基酸序列选自以下序列中任意一种：seq id no:5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60和64所示序列及各自保守修饰形式的氨基酸序列。

5、本发明针对金黄色葡萄球菌的α-毒素，开发具备高特异性和高活性的中和抗体，可有效应用于药物研发，减少有相关毒素诱发的败血症，进行肺炎的相关临床疾病治疗。

6、本发明中，所述保守修饰形式的氨基酸序列指在原蛋白基础上经取代、缺失或添加一个或多个氨基酸且与原蛋白功能相同或相似的氨基酸序列；或与原蛋白的氨基酸序列至少有90％(优选为95％，进一步优选为98％，更进一步优选为99％)同源性的、且功能相同或相似的氨基酸序列。

7、优选地，所述hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为以下序列中任意一种：

8、a.seq id no:1、2和3所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

9、b.seq id no:6、7和8所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

10、c.seq id no:11、12和13所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

11、d.seq id no:16、17和18所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

12、e.seq id no:21、22和33所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

13、f.seq id no:26、27和28所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

14、g.seq id no:31、32和33所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

15、h.seq id no:36、37和38所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

16、i.seq id no:41、42和43所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

17、j.seq id no:46、47和48所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

18、k.seq id no:51、52和53所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

19、l.seq id no:56、57和58所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

20、m.seq id no:61、62和63所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

21、优选地，所述lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为以下序列中任意一种：

22、i.seq id no:4、sa和seq id no:5所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

23、ii.seq id no:9、qms和seq id no:5所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

24、iii.seq id no:14、yts和seq id no:15所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

25、iv.seq id no:19、ntk和seq id no:20所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

26、v.seq id no:24、kvs和seq id no:25所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

27、vi.seq id no:29、rtn和seq id no:30所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

28、vii.seq id no:34、was和seq id no:35所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

29、viii.seq id no:39、dts和seq id no:40所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

30、ix.seq id no:44、nak和seq id no:45所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

31、x.seq id no:49、ras和seq id no:50所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

32、xi.seq id no:54、qms和seq id no:55所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

33、xii.seq id no:59、rak和seq id no:60所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；

34、xiii.seq id no:59、rak和seq id no:64所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

35、优选地，所述抗α所溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:1、2和3所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:4、sa和seq id no:5所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

36、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:6、7和8所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:9、qms和seq id no:5所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

37、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:11、12和13所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:14、yts和seq id no:15所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

38、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:16、17和18所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:19、ntk和seq id no:20所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

39、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:21、22和33所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:24、kvs和seq id no:25所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

40、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:26、27和28所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:29、rtn和seq id no:30所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

41、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:31、32和33所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:34、was和seq id no:35所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

42、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:36、37和38所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:39、dts和seq id no:40所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

43、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:41、42和43所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:44、nak和seq id no:45所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

44、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:46、47和48所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:49、ras和seq id no:50所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

45、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:51、52和53所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:54、qms和seq id no:55所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

46、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:56、57和58所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:59、rak和seq id no:60所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

47、优选地，所述抗α选溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段的hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:61、62和63所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列；lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列分别为seq id no:59、rak和seq id no:64所示序列或各自保守修饰形式的氨基酸序列。

48、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列如为seqid no:65所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq idno:67所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

49、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:69所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:71所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

50、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:73所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:75所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

51、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:77所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列如seq id no:79所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

52、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:81所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:83所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

53、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:85所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:87所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

54、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:89所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:91所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

55、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:93所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:95所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

56、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:97所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:99所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

57、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:101所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:103所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

58、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:105所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:107所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

59、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:109所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:111所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

60、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:113所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:111所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

61、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:131所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:135所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

62、优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段的重链可变区的氨基酸序列为seq idno:133所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链可变区的氨基酸序列为seq id no:137所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

63、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:66所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:68所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

64、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:70所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:72所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

65、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:74所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:76所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

66、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:78所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:80所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

67、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:82所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:84所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

68、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:86所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:88所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

69、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:90所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:92所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

70、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:94所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:96所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；

71、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:98所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:100所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

72、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:102所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:104所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

73、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:106所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:108所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

74、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:110所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:112所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

75、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:114所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:112所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

76、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:132所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；轻链氨基酸序列为seq id no:136所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

77、优选地，所述单克隆抗体的重链氨基酸序列为seq id no:134所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列；所述单克隆抗体的轻链氨基酸序列为seq id no:138所示序列或其保守修饰形式的氨基酸序列。

78、第二方面，本发明提供一种核酸分子，所述核酸分子编码第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段。

79、第三方面，本发明提供一种表达载体，所述表达载体含有第二方面所述的核酸分子。

80、第四方面，本发明提供一种宿主细胞，所述宿主细胞中含有至少一个拷贝的第三方面所述的表达载体；或所述宿主细胞的染色体中整合了第二方面所述的核酸分子。

81、第五方面，本发明提供一种缀合物或融合蛋白，所述缀合物或融合蛋白包括：第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段。

82、优选地，所述缀合物或融合蛋白包含于所述单克隆抗体或其抗原结合片段直接或间接连接的其他部分，包括：细胞表面受体、小分子化合物、小分子聚合物、活性蛋白或多肽中任意一种或至少两种的组合。

83、第六方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段、第二方面所述的核酸分子、第三方面所述的表达载体、第四方面所述宿主细胞或第五方面所述的缀合物或融合蛋白中任意一种或至少两种的组合。

84、优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

85、第七方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括：第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段、第二方面所述的核酸分子、第三方面所述的表达载体、第四方面所述宿主细胞、第五方面所述的缀合物或融合蛋白或第六方面所述的药物组合物中任意一种或至少两种的组合。

86、第八方面，本发明提供第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段、第二方面所述的核酸分子、第三方面所述的表达载体、第四方面所述宿主细胞、第五方面所述的缀合物或融合蛋白或第六方面所述的药物组合物中任意一种或至少两种的组合在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗由α-溶血素或产生α-溶血素的微生物导致的感染及并发症。

87、第九方面，本发明提供第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段、第二方面所述的核酸分子、第三方面所述的表达载体、第四方面所述宿主细胞、第五方面所述的缀合物或融合蛋白或第六方面所述的药物组合物中任意一种或至少两种的组合，与其他抗菌药或抗α-溶血素抗体的组合在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗由α-溶血素或产生α-溶血素的微生物导致的感染及并发症。

88、优选地，所述微生物包括金黄色葡萄球菌。

89、优选地，所述金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

90、优选地，所述感染包括：上呼吸道感染、肺炎、重症肺炎、腹腔感染、皮下及软组织感染、菌血症及各种脏器感染。

91、优选地，所述并发症包括急性呼吸窘迫综合征、脓毒症以及机体炎症因子升高。

92、优选地，所述其他抗菌药物为可用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的药物。

93、优选地，所述其他抗菌药物包括抗生素。

94、优选地，所述抗生素包括β-内酰胺类抗生素。

95、优选地，所述β-内酰胺类抗生素包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、头孢吡普、夫西地酸或头孢洛林中任意一种或至少两种的组合。

96、第十方面，本发明提供一种预防或治疗由α-溶血素或产生α-溶血素的微生物导致的感染及并发症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段、第二方面所述的核酸分子、第三方面所述的表达载体、第四方面所述宿主细胞、第五方面所述的缀合物或融合蛋白或第六方面所述的药物组合物中任意一种或至少两种的组合，以及任选的抗菌药物。

97、第十一方面，本发明提供一种诊断由α-溶血素或产生α-溶血素的微生物导致的感染的方法，所述方法包括使第一方面所述的抗α-溶血素单克隆抗体或其抗原结合片段、第二方面所述的核酸分子、第三方面所述的表达载体、第四方面所述宿主细胞、第五方面所述的缀合物或融合蛋白或第六方面所述的药物组合物中任意一种或至少两种的组合与来自受试者的样品相接触。

98、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

99、本发明以mrsa菌属所分泌的溶血性毒素作为中和目标，利用抗体分子的高特异、高中和和长效性等特点，使用我公司特有的抗体高通量发现平台开发光谱型溶血性毒素中和抗体，从而实现缓解由于mrsa感染所引发的临床症状，为相关病人争取治疗窗口，提高治愈率。