抗癌活性成分、组合物及其制备和应用

本发明属于生物医药，具体涉及抗癌药物。

背景技术：

1、恶性肿瘤是全球主要的公共卫生问题之一，是一类由癌细胞恶性增殖和异常侵袭、转移引发的疾病，严重威胁人类生命健康。所述的癌症中，乳腺癌因其发病率高、死亡率高，已成为女性健康的重大威胁，是全世界亟需解决的重大问题。

2、目前，乳腺癌治疗的主要方式有手术治疗、术前新辅助放化疗、术后辅助放化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。尽管近年来相关诊疗技术发展飞速，但由于乳腺癌在不同患者间异质性较高，且多数患者首次确诊时肿瘤已处于中晚期，故乳腺癌的总体预后较差。因此，开发新型抗肿瘤药物成为乳腺癌治疗的重要研究方向。

3、化疗是乳腺癌一线临床标准治疗方案，主要药物包括环磷酰胺、阿霉素、顺铂、紫杉醇等。然而，化疗药物毒副作用大，且大多数患者对化疗易产生耐药性。

4、另外，随着技术的不断开发，现有技术也提供了一些进一步的改进手段，例如，公开号为cn115813919a的中国专利文献公开了一种吲哚-3-丙酮酸或其药用盐在制备治疗乳腺癌药物中的应用。公开号为cn116036070a的中国专利文献公开了一种9``-丹酚酸b单甲酯制备乳腺癌肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭治疗药物中的应用。公开号为us20190262281a1公开了一种以tha为活性成分的治疗乳腺癌的药物组合物。

5、综上，虽然针对乳腺癌的治疗手段层出不穷，但肿瘤的药效和选择性仍有待提高。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种抗癌活性成分，旨在提供一种具有优异抗癌活性和低毒副作用的新化合物。

2、本发明第二目的在于，提供所述的抗癌活性成分的制备方法和在制备抗癌药物中的应用。

3、本发明第三目的在于，提供包含所述抗癌活性成分的抗癌活性组合物以及抗癌药物。

4、一种抗癌活性成分，为式1化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。

5、

6、式1中，所述的r为c1～c3的烷基，所述的x为c6～c10的烷基或氧杂烷基。

7、本发明提供了一种全新的小分子化合物，且所述的化合物具有优异的肿瘤靶向作用，具有优异的抗肿瘤活性和选择性。此外，所述的化合物对正常细胞基本没有抑制活性，在体内具有良好的生物安全性。

8、本发明所述的抗癌活性成分，所述的r为甲基或乙基；所述的x为所述的n为2～4的整数；

9、本发明一种典型的所述的抗癌活性成分为具有式1-a结构式的化合物；

10、

11、本发明还提供了一种所述抗癌活性成分的制备方法，通过式2化合物和式3化合物环合得到；

12、

13、式2

14、

15、式3。

16、本发明中，环合的条件为：式2和式3的摩尔比为1:0.9～1.1；进一步为1:1～1.02。

17、本发明中，环合过程添加有二价铜催化剂以及还原剂。

18、优选地，所述的二价铜催化剂优选为硫酸铜、硝酸铜、醋酸铜、柠檬酸铜中的至少一种。

19、优选地，所述的二价铜催化剂为式2摩尔量的0.1～0.5倍，优选为0.1～0.3倍。

20、优选地，所述的还原剂为能够还原所述二价铜的成分，优选为抗坏血酸及其盐。

21、优选地，还原剂为式2摩尔量的1～5倍，优选为2～4倍。

22、本发明中，环合反应中，预先采用有机溶剂(如dmf)溶解式2和式3，随后和溶解有所述还原剂、二价铜催化剂的水溶液混合后进行环合反应。

23、本发明中，环合反应的温度在4℃以下。

24、环合反应完成后，加水淬灭反应，随后用疏水有机溶剂(如dcm、ea等)进行萃取，并进行色谱纯化，即得。

25、本发明所述的式2和式3可基于已知的工艺制备(其合成的线路可参考图1)。

26、本发明还提供了一种所述抗癌活性成分在用于制备抗肿瘤药物中的应用。

27、本发明所述的应用，将其和药物上可接受的辅料联合，制得药学上可接受的抗肿瘤药物剂型。

28、本发明所述的应用，所述的抗肿瘤药物为抗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤和脑胶质瘤中的至少一种肿瘤的药物。

29、本发明还提供了一种抗癌活性组合物，包含所述的抗癌活性成分以及其他抗癌活性成分。

30、所述的抗癌活性组合物，所述的其他抗癌活性成分包括紫杉醇、顺铂、柳氮磺吡啶、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素中的一种或多种。

31、本发明研究发现，式1能够强化其他抗癌活性成分的活性，将其和其他抗癌活性成分组合，能够实现协同，可以获得更优的性能，

32、本发明中，所述的抗癌活性组合物中，所述的抗癌活性成分的含量在10wt.％以上，优选在20～90wt.％。

33、本发明还提供了一种抗癌药物，其包含药学有效量的所述的抗癌活性成分或所述的抗癌活性组合物；

34、本发明抗癌药物，还允许包含药学上可接受的辅料。所述的辅料例如包括着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂等中的至少一种；

35、本发明抗癌药物，还具有药学上可接受的给药剂型。所述的剂型例如为片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。

36、有益效果：

37、本发明提供了一种全新的抗癌活性成分，其具有优异的抗癌活性和选择性。此外，将其和已有的其他抗癌活性成分组合，可以进一步实现抗癌协同增效。

技术特征：

1.一种抗癌活性成分，其特征在于，为式1化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；

2.如权利要求1所述的抗癌活性成分，其特征在于，所述的r为甲基或乙基；所述的x为所述的n为2～4的整数；

3.一种权利要求1或2所述抗癌活性成分的制备方法，其特征在于，通过式2化合物和式3化合物环合得到；

4.如权利要求3所述抗癌活性成分的制备方法，其特征在于，环合的条件为：式2和式3的摩尔比为1:0.9～1.1；进一步为1:1～1.02；

5.一种权利要求1或2所述抗癌活性成分在用于制备抗肿瘤药物中的应用。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，将其和药物上可接受的辅料联合，制得药学上可接受的抗肿瘤药物剂型。

7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤和脑胶质瘤中的至少一种肿瘤的药物。

8.一种抗癌活性组合物，其特征在于，包含权利要求1～2任一项所述的抗癌活性成分以及其他抗癌活性成分。

9.如权利要求8所述的抗癌活性组合物，其特征在于，所述的其他抗癌活性成分包括紫杉醇、顺铂、柳氮磺吡啶、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素中的一种或多种；

10.一种抗癌药物，其特征在于，包含药学有效量的权利要求1～2任一项所述的抗癌活性成分或权利要求8～9任一项所述的抗癌活性组合物；

技术总结本发明公开了一种抗癌活性成分、组合物及其制备和应用，属于生物医药技术领域，具体涉及抗癌药物技术领域。特别地，本发明涉及式1所示的化合物及含有该化合物的药物组合物的制备方法及用于抗癌药物的用途。本发明的式1能显著抑制乳腺癌细胞增殖，可用于预防和/或治疗乳腺癌。进一步，本发明验证了相比单独使用化疗药物处理肿瘤细胞，联合式1及化疗药物使用可以更有效抑制乳腺癌细胞增殖，避免单一用药治疗效果不佳或毒副作用大的缺陷。由此，利用本发明的化合物及含有该化合物的药物组合物，具有抑制乳腺癌细胞增殖的生物活性，可达到治疗肿瘤的技术效果。技术研发人员：程岩,龚蓉,万潇雅受保护的技术使用者：中南大学湘雅二医院技术研发日：技术公布日：2024/6/18