一种三氮唑类化合物的电化学合成方法与流程

本发明涉及一种适用于三氮唑类化合物的电化学合成工艺，具体地涉及一种脒基吡啶类化合物为底物的电化学n-n偶联的关环反应，更具体地涉及一种电化学流动合成工艺。

背景技术：

1、三氮唑类吡啶核因其特定的含氮杂环基元，是生物医药领域广泛应用的重要中间体化合物。传统的合成路径常以水合肼等肼类化合物为底物来源在强氧化剂的作用下进行反应合成，改进的合成路径则在铜催化下利用叠氮化物进行反应合成，整体工艺路线具有操作危险大、环境污染严重等缺点。近年来，利用电子来驱动的电化学阳极氧化过程已逐渐成为构建n-n的公认环境友好的合成方法，以脒基吡啶类化合物为基底通过分子内关环的电化学反应，实现了三氮唑类化合物合成的新途径。

2、然而，电化学反应常伴有电极表面析氢、析氧、析氯的电极反应，易造成电极极化和电极钝化失活。另一方面，电化学反应受限于有机溶液的低导电性，在高电池工作电压下易产生电弧危险，带来了易燃和潜在爆炸性有机溶剂存在下的安全风险，并且增加了过程能耗。

3、在设计电化学合成的规模放大能力时，由于电导率较低的有机溶剂作为反应溶剂，即使引入了电解质增强了溶液的导电能力，但反应所需的大电流和高电压不可避免的带来了一定的安全隐患。此外，由于电化学反应的位点为第一类导体和第二类导体间的界面反应，因此在釜式反应器中，反应分子及电子的相间传递阻力会大大增加，极易产生电极极化现象，例如在cn101407923a采用在水体系中以棒状电极催化生产丁二酸，受限于电极间电子传递和物料传质效率，扩大反应规模受限，因此流体化学和电化学的结合是实现电化学合成规模放大的有效策略。“蛇形微通道”的放大模式作为一种典型的电化学流动放大模式，其包括两种，一种为电极设计结构为蛇形微通道，此种设计加工难度较大，损耗电极的成本十分高昂；一种为引流板为蛇形微通道，此种设计对电极面积的有效利用率低。

4、此外，电化学反应的低电流密度限制了电化学合成的规模应用，导致目前报道的有机电化学合成反应多为毫克级反应过程。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服现有电催化合成三氮唑类化合物的规模小，放大困难的缺陷。为此，本发明提供了一种三氮唑类化合物的电化学合成方法。本发明所提供的方法工艺简单，安全，可操作性强，适合于三氮唑类化合物的电化学规模生产，具备公斤级生产交付能力。

2、本发明提供了一种式i所示化合物的电化学合成方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，季铵盐存在下，在流动电化学反应器中，调节电流密度为0.4～1.0ma/cm2，式ii所示化合物发生氮氮偶联反应得到式i所示化合物；

3、

4、其中，m为0、1、2、3或4；

5、r1独立地为卤素、c1～c6烷基、被一个或多个卤素取代的c1～c6烷基、c6～c10芳基、被一个或多个c1～c6烷基取代的c6～c10芳基或5～6元杂芳基；

6、r2独立地为c1～c6烷基、c6～c10芳基、被一个或多个卤素取代的c6～c10芳基、5～6元杂芳基或被一个或多个卤素取代的5～6元杂芳基；

7、其中，各所述5～6元杂芳基中杂原子独立地选自n、s和o中的1种、2种或3种，杂原子数独立地为1个、2个或3个。

8、某一方案中，r1中，所述卤素和所述被一个或多个卤素取代的c1～c6烷基中的卤素可独立地为氟、氯或溴，例如为氯。

9、某一方案中，r1中，所述c1～c6烷基、所述被一个或多个卤素取代的c1～c6烷基和被一个或多个c1～c6烷基取代的苯基中c1～c6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

10、某一方案中，r1中，所述c6～c10芳基和被一个或多个c1～c6烷基取代的c6～c10芳基中c6～c10芳基可独立地为苯基。

11、某一方案中，r2中，所述c1～c6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

12、某一方案中，r2中，所述被一个或多个卤素取代的苯基和被一个或多个卤素取代的5～6元杂芳基中卤素可独立地为氟、氯或溴，例如为氟。

13、某一方案中，r2中，所述c6～c10芳基和被一个或多个卤素取代的c6～c10芳基中的c6～c10芳基可独立地为苯基。

14、某一方案中，m为0或1。

15、某一方案中，r1独立地为卤素，例如为氯。

16、某一方案中，r2独立地为c6～c10芳基或被一个或多个卤素取代的c6～c10芳基，例如为苯基或对氟苯基。

17、某一方案中，所述式ii所示化合物为如下任一化合物：

18、

19、某一方案中，所述流动电化学反应器的电极为板状电极。

20、某一方案中，所述流动电化学反应器可为无隔膜隔开的流动电化学反应器，优选地，其包括外壳(例如为刚性的不锈钢板外壳)、入口、出口、绝缘板、阴极板、电解池和阳极板，较佳地，所述反应液从电解池的入口流入，出口流出，所述阴极板和阳极板通过集流体与直流电源相连。

21、某一方案中，所述流动电化学反应器的个数为1个或n个，n为2、3、4、5、6、7、8、9或10，例如5，当所述流动电化学反应器的个数为n个时，所述流动电化学反应器并联叠加。

22、某一方案中，所述流动电化学反应器中，所述绝缘板的材质为本领域此类反应常规材质，例如为聚醚醚酮或聚四氟乙烯。

23、某一方案中，所述流动电化学反应器中，所述绝缘板为中空构造，可与温控系统连接，所述温控系统可用于控制流动电化学反应器温度。

24、某一方案中，所述流动电化学反应器的阳极板为本领域此类反应常规的阳极板，例如所述阳极板为铂阳极板、石墨阳极板、不锈钢阳极板或网状玻璃态碳(rvc)阳极板，优选为石墨阳极板。

25、某一方案中，所述流动电化学反应器的阴极板为本领域此类反应常规的阴极板，例如所述阴极板为铂阴极板或石墨阴极板，优选为铂阴极板。

26、某一方案中，所述流动电化学反应器中，所述电解池的材质为本领域此类反应常规材质，例如为聚醚醚酮或聚四氟乙烯。

27、某一方案中，所述电解池体积可为10～500ml，所述电解池的体积为单个电解池反应器的体积，具体为有效面积与电极间距的乘积。

28、某一方案中，所述流动电化学反应器的电极间距为1～20mm，优选为1～10mm，例如1～5mm，又如为5mm或2mm，所述流动电化学反应器的电极间距即为电子从电极表面到溶液主体传质距离。

29、某一方案中，所述流动电化学反应器的有效面积为20cm2～500cm2，例如为25cm2或450cm2；所述有效面积指阴极板和阳极板相对应的面积。

30、某一方案中，所述流动电化学反应器在入口和出口处设置有分流槽和汇流槽。

31、某一方案中，所述流动电化学反应器含有筛网和/或液体分流槽，所述筛网或/和液体分流槽可以增强反应液流动的湍流性。

32、某一方案中，所述有机溶剂为本领域此类反应常规的有机溶剂，例如非质子性溶剂，又例如为腈类溶剂，优选为乙腈。

33、某一方案中，所述季铵盐为本领域此类反应常规的季铵盐，例如为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基醋酸铵和四丁基氯化铵中的一种或多种，优选为四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。

34、某一方案中，所述式ii所示化合物与所述季铵盐物质的量之比可为1：(2～4)，优选为1：3。

35、某一方案中，所述式ii所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比为本领域此类反应常规的质量体积比，例如为1：(20～200)g/ml，优选为1：100g/ml。

36、某一方案中，所述氮氮偶联反应的温度为本领域此类反应常规的反应温度，例如15-25℃，优选为20℃。

37、某一方案中，所述氮氮偶联反应在保护气下进行，例如所述保护气为氮气。

38、某一方案中，所述氮氮偶联反应在直流电源作用下进行，优选地，所述的直流电源包含恒电流和恒电压两种模式。

39、某一方案中，所述氮氮偶联反应在恒电压下进行时，电压依据电流密度设置，非限制性地，电压为1～300v。

40、某一方案中，所述氮氮偶联反应在恒电流下进行时，电流依据电流密度设置，非限制性地，电流为5ma～5000ma，优选为10ma～2000ma，进一步优选为16ma～1800ma，例如为1800ma、1350ma、360ma或16ma。

41、某一方案中，所述电流密度可为0.5～1ma/cm2，优选为0.64～1ma/cm2，例如为0.64ma/cm2、0.8ma/cm2、1ma/cm2或0.6ma/cm2。

42、某一方案中，所述流动电化学反应器中，所述反应液的流动模式为单通道流动模式或循环流动模式；所述循环流动模式是指反应液在不断流动循环的过程中获得足量的电子满足使底物反应完全；所述单通道流动模式是反应液在流动电化学反应器中得到足量的电子满足底物反应完全所需。

43、优选地，所述流动电化学反应器中，所述反应液的流动模式为循环流动反应。

44、某一方案中，所述氮氮偶联反应的反应液以循环流动模式进行反应时，所述反应液的流速为本领域常规，非限制地，所述反应液的流速可为20ml/min～500ml/min，优选为28～450ml/min，例如为28ml/min、81ml/min或450ml/min。

45、某一方案中，所述氮氮偶联反应的反应液以单通道流动模式进行反应时，所述反应液的流速为本领域常规，非限制地，所述反应液的流速可为1～10ml/min，优选为4ml/min。

46、某一方案中，所述氮氮偶联反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法(例如lcms、tlc、hplc或nmr)进行检测，一般以原料所述式ii所示化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为15h～30h，例如为17h、26h、28h或30h。优选地，所述氮氮偶联反应至3-10f/mol即可反应完全。

47、某一方案中，所述氮氮偶联反应优选包含如下后处理步骤，反应结束后，将反应液浓缩过柱，得所述式i所示化合物。

48、某一方案中，所述氮氮偶联反应包含如下步骤，保护气下，将所述式ii所示化合物、季铵盐和所述有机溶剂混合得反应液，将所述反应液以28～450ml/min流速(循环流动模式)或1～10ml/min流速(单通道流动模式)加入到所述流动电化学反应器中，在直流电源，恒电流下进行反应，电流强度为10ma～2000ma，电流密度为0.4～1.0ma/cm2，电极为石墨阳极板和铂阴极板，反应结束后，将反应液浓缩过柱，得所述式i所示化合物。

49、某一方案中，所述氮氮偶联反应包含如下步骤，在10～30℃下，氮气保护，所述式ii所示化合物、季铵盐和所述有机溶剂于原料罐中混合得反应液，通过输送计量泵，将所述反应液以28～450ml/min流速(循环流动模式)或1～10ml/min流速(单通道流动模式)加入到所述流动电化学反应器中，在直流电源，恒电流下进行反应，电流强度为10ma～2000ma，电流密度为0.4～1.0ma/cm2，电极为石墨阳极板和铂阴极板，反应结束后，将反应液浓缩过柱，得所述式i所示化合物。

50、术语解释：

51、如无特殊说明，本发明说明书和权利要求书中出现的术语有如下定义：

52、电流密度＝电流/流动电化学反应器有效面积*n，其中n为电化学反应器的个数；

53、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

54、本发明所用试剂和原料均市售可得。

55、本发明的积极进步效果在于：本发明所提供的电化学流动合成三氮唑类化合物的方法可用于放大生产三氮唑类化合物，该方法对电子的利用率高，绿色高效，本发明提供的合成装置加工成本低，普适性强，维护简便，且所采用的液体分流槽和筛网能够起到增强传质效果，具有本质安全性，拥有很好的工业化前景。