基于超导腔光机械学的高复用NEMS阵列读出系统

基于超导腔光机械学的高复用nems阵列读出系统1.相关申请的交叉引用2.本技术要求2019年2月11日提交的美国临时专利申请第62/803,972号的优先权，该申请的标题为“highly‑multiplexed cavity optomechanical system for single‑molecule mass spectrometry and inertial imaging”，其公开内容通过引用整体并入本文。背景技术：3.细胞和分子水平上的生物功能是由完整蛋白质变体(proteoform)和多蛋白质变体复合物实现的。蛋白质变体是单个基因的蛋白质产物可以呈现的各种不同的分子形式。这些实体在遗传、转录或翻译后水平被修饰，这为它们提供了巨大的多样性。个体蛋白质变体随后通过共价和非共价相互作用结合形成多蛋白质变体复合物(mpc)，这些复合物进一步赋予这些实体广泛的基本生物功能。4.目前，由于质谱仪器的限制，蛋白质分析的主体包括各种“自底向上(bottom‑up)”方法。这些方法通常包括首先将蛋白质变体和mpc碎片化成小的可分析的片段。随后，采用生物信息学来推断它们的原始的、先前组装的构型。换句话说，自底向上蛋白质组学的方法不能直接揭示完整蛋白质变体和mpc的本质；这必须推断出来。虽然这种方法有助于发展关键结构特征和产生蛋白质变体和mpc功能的蛋白质相互作用的假说，但这些假说往往不能被直接证实。5.为了解决这些缺点，出现了“自顶向下(top‑down)”分析；这些分析从完整蛋白质变体和mpc开始。自顶向下方法很重要，不仅用来确认细胞蛋白质复合物的身份，还用来提供对存在的多蛋白质变体的认识。然而，当前自顶向下蛋白质组学的方法受到mpc异质性(heterogeneity)的巨大复杂性的严重挑战。解决此问题需要费力且往往有问题的预备方案来避免对几乎质量退化的物种进行“平均化”。这些预备方案会完全去除最稀有的分析物(通常是特别重要的分析物)。6.腔光机械学(optomechanics)通常指电磁辐射与微米和纳米机械谐振器之间的耦合。这里，“光”可以指处于微波或光学态的光子。对超导微波频率谐振腔的现代应用可以在电路量子电动力学cqed的背景下使用。这可以被探索、应用和验证用于量子计算，特别是作为量子比特的读出。腔与纳米机械设备的参数耦合可以导致冷却到基本机械状态，此外，还可以避免对机械系统的量子反作用。虽然这些量子态探索可以在远低于100毫开尔文(mk)的温度下进行，但超导腔光机械学读出的原理适用于更高温度(但仍低于超导转变温度)下的经典态。技术实现要素：7.本发明总体上涉及使用传感器阵列进行单分子分析的方法和系统。更具体地，本发明的实施例涉及一种高度复用的腔光机械学读出系统，该系统利用耦合到单个微波频率超导腔谐振器的多个nems传感器。这些方法和技术可以应用于各种材料、应用和领域。下面提供了本发明的概述作为示例列表。如下所述，对一系列示例的任何引用都应理解为对这些示例中每一个的选择性引用(例如，“示例1至4”应理解为“示例1、2、3或4”)。8.示例1是一种操作读出系统的方法，该方法包括：提供包括多个传感器的传感器阵列，多个传感器中的每个传感器包括谐振器，该谐振器的频率特性不同于多个传感器中的每个其他传感器的谐振器；收集指示来自传感器阵列的多个输出信号的读出信号，多个输出信号中的每个输出信号对应于多个传感器之一；对多个输出信号进行分析，以确定与多个传感器中的每个传感器的谐振器相关联的频率特性；并且基于对多个输出信号的分析：识别多个谐振频率，多个谐振频率中的每个谐振频率对应于多个输出信号之一和多个传感器之一；以及检测与多个谐振频率中的至少一个谐振频率相关联的频移。9.示例2是示例1的方法，其中多个谐振频率中的每个谐振频率可操作以根据在每个谐振器上对分析物的吸附而改变。10.示例3是示例2的方法，其中分析物是颗粒、原子、分子、生物分子、蛋白质或多蛋白质变体复合物中的一种。11.示例4是示例1的方法，其中多个输出信号中的每个输出信号指示多个传感器之一的谐振器的频率特性。12.示例5是示例1的方法，其中多个传感器是纳米机电系统(nems)传感器。13.示例6是示例1的方法，还包括：向多个传感器提供至少一个激励信号。14.示例7是示例6的方法，其中至少一个激励信号包括在频率范围内功率基本恒定的信号。15.示例8是示例6的方法，其中至少一个激励信号包括在多个谐振频率中的每个谐振频率处功率大于阈值功率的信号。16.示例9是示例1的方法，其中多个谐振频率对应于基本模式带或第一模式带。17.示例10是示例9的方法，还包括：基于对多个输出信号的分析：识别与多个传感器相关联的第二多个谐振频率，其中第二多个谐振频率对应于第二模式带；以及检测与第二多个谐振频率中的至少一个谐振频率相关联的第二频移。18.示例11是示例1的方法，还包括将多个输出信号组合成读出信号。19.示例12是示例1的方法，其中多个输出信号被同时收集。20.示例13是一种读出系统，包括：包括多个传感器的传感器阵列，其中多个传感器中的每个传感器包括谐振器，该谐振器的频率特性不同于多个传感器中的每个其他传感器的谐振器，并且其中多个传感器被配置为生成多个输出信号，多个输出信号中的每个输出信号指示与多个传感器之一的谐振器相关联的频率特性；以及耦合到传感器阵列的计算系统，其中计算系统被配置为：收集指示多个输出信号的读出信号；对多个输出信号进行分析，以确定与多个传感器中的每个传感器的谐振器相关联的频率特性；并且基于对多个输出信号的分析：识别多个谐振频率，多个谐振频率中的每个谐振频率对应于多个输出信号之一和多个传感器之一；以及检测与多个谐振频率中的至少一个谐振频率相关联的频移。21.示例14是示例13的读出系统，其中多个传感器是纳米机电系统(nems)传感器。22.示例15是示例14的读出系统，其中多个传感器中的每个传感器的谐振器的特征在于不同的一组几何尺寸。23.示例16是示例15的读出系统，其中该组几何尺寸包括双固支梁的长度或悬臂梁的长度之一。24.示例17是示例13的读出系统，其中独特频率特性根据在谐振器上对分析物的吸附而改变。25.示例18是示例17的读出系统，其中分析物是粒子、原子、分子、生物分子、蛋白质或多蛋白质变体复合物中的至少一种。26.示例19是示例13的读出系统，其中计算系统还被配置为向多个传感器提供至少一个激励信号。27.示例20是示例19的读出系统，其中至少一个激励信号包括在频率范围内功率基本恒定的信号。28.示例21是示例19的读出系统，其中至少一个激励信号包括在多个谐振频率中的每个谐振频率处功率大于阈值功率的信号。29.示例22是示例13的读出系统，其中多个谐振频率对应于基本模式带或第一模式带。30.示例23是示例22的读出系统，其中计算系统还被配置为：基于对多个输出信号的分析：识别与多个传感器相关联的第二多个谐振频率，其中第二多个谐振频率对应于第二模式带；以及检测与第二多个谐振频率中的至少一个谐振频率相关联的第二频移。31.示例24是示例13的读出系统，其中计算系统还被配置为：将多个输出信号组合成读出信号。32.示例25是示例13的读出系统，其中多个输出信号被同时收集。33.示例26是包括指令的非暂时性计算机可读介质，当由一个或多个处理器执行时，指令使得所述一个或多个处理器执行操作，包括：收集指示来自传感器阵列的多个输出信号的读出信号，多个输出信号中的每个输出信号对应于传感器阵列中的多个传感器之一，其中多个传感器中的每个传感器包括谐振器，该谐振器的频率特性不同于多个传感器中的每个其他传感器的谐振器；对多个输出信号进行分析，以确定与多个传感器中的每个传感器的谐振器相关联的频率特性；并且基于对多个输出信号的分析：识别多个谐振频率，多个谐振频率中的每个谐振频率对应于多个输出信号之一和多个传感器之一；以及检测与多个谐振频率中的至少一个谐振频率相关联的频移。34.相较于传统技术，通过本发明实现了诸多益处。例如，本文描述的实施例提供了一种实现用于单分子分析(包括但不限于质谱和惯性成像)的nems传感器阵列的新方法。这种方法可以将多个nems传感器耦合到单个微波频率超导腔谐振器(scr)进行读出。超导腔谐振器可以是但不限于半波共面波导谐振器或集总电路超导微波谐振器。在一些情况下，各种公开的设置可以用于机械地驱动nems传感器阵列。可选地或附加地，单个的传感器可以通过其他方式来致动，包括但不限于压电和热弹性致动。35.本文描述的实施例允许传感器阵列的有效读出。也即，多个nems设备(例如，从16到64个或更多)可以被频率复用到单个微波频率超导腔谐振器，并且随后被同时读出。在一些实施例中，可以在小的设备覆盖区(面积)内制造多个阵列，以便有效地从进入的分析物束中吸附生物分子离子。例如，使用16个scr阵列中每个复用到64个nems设备，实现了在很小的覆盖区内用1024个nems传感器进行感测。这允许在短时间内(例如，20分钟)分析多达6千万个蛋白质分子。36.本文描述的实施例利用频率复用来操作具有大量nems传感器的腔体。纳米机械设备被设计成使得它们在频率空间中被系统地交错，以在期望的频带上分布它们的谐振频率。在纳米机械设备包含在scr线宽内的情况下，它们可以被频率复用，并且同时被操作和读出。本文描述的实施例可以改善质量分辨率，减小nems传感器设备的尺寸，通过增加机电耦合来增加nems传感器响应度，以及通过温度降低和稳定来减少nems频率波动噪声。结合下面的文字和附图，更详细地描述本发明的这些和其他实施例及其许多优点和特征。附图说明37.图1a‑1d示出了根据本发明实施例的使用混合nems离子阱质量分析器系统对异质样本进行自动分层(stratification)的各种示例步骤。38.图2示出了根据本发明实施例的nems读出系统的框图。39.图3示出了根据本发明实施例的包括n个nems传感器的nems传感器阵列的示例操作。40.图4a和4b示出了根据本发明实施例的可以由nems读出系统收集的读出信号(和对应输出信号)的示例。41.图5示出了根据本发明实施例的可以由nems读出系统收集的读出信号(和对应输出信号)的示例。42.图6示出了根据本发明实施例的包括nems传感器的nems传感器阵列的示例。43.图7示出了根据本发明另一实施例的包括nems传感器的nems传感器阵列的示例。44.图8示出了根据本发明另一实施例的包括nems传感器阵列的nems读出系统的示例。45.图9示出了根据本发明实施例的可以使用nems读出系统提取的不同模式的示例。46.图10a和10b分别示出了根据本发明实施例的用于两个nems谐振器阵列的激励和检测方案的示例。47.图11示出了根据本发明实施例的使用nems设备检测人igm抗体的频移图。48.图12示出了根据本发明实施例的使用nems设备和质谱仪检测人igm抗体的质谱图。49.图13示出了根据本发明实施例的具有腔光机械学读出电子设备的混合系统的示例实现。50.图14示出了根据本发明实施例的nems阵列系统和超导腔的示例实现。51.图15示出了图14所示nems腔系统的等效电路。52.图16示出了根据本发明实施例的采用超导腔光机械学的1024像素的nems单分子分析读出系统。53.图17示出了根据本发明实施例的操作读出系统的方法。具体实施方式54.本文描述的仪器为生物化学和医学研究提供了一个强大的工具。一个重要的示例涉及到癌症中深刻的细胞多样性。这种疾病仍然是国家第二常见的死亡原因。在过去的三十年里，制药业在开发靶向分子疗法方面取得了重大进展。这些都是通过对癌症分子病理学细节的广泛的、最近实现的破译而得以实现的。已经完善了单克隆抗体和小分子抑制剂，可以靶向这些病理背后的主要分子途径，但肿瘤对这些疗法的耐受性仍然经常出现在患者身上。肿瘤异质性可以解释有耐受性的细胞克隆的这种普遍出现；它们的多样性源于达尔文选择和细胞对疗法的耐受性的进化。因此，通常仅反映了部分肿瘤的活检只提供了对疾病的部分阐释；其微环境在转移和疾病复发中起主导作用。55.一个类似的示例包括脑部疾病，此类疾病估计每年给美国经济造成1.5万亿美元的损失。这总结强调了在此领域对新的诊断和治疗方法进行创新的重要性。然而，包括帕金森病和痴呆症在内的神经退行性疾病却带来了特殊的挑战。与肿瘤学不同，对人脑组织的研究相对更加困难，排除了对其他更容易获得的组织进行广泛探索的好处。在这种背景下，能够最大限度利用微小组织样本的分析方法是有益的。56.从遵循自顶向下的方法开始的深度蛋白质组学分析具有许多优势。更普遍的用来质谱分析(ms)的自底向上方法从以下步骤开始：将物种碎片化成最适合常规ms仪器的大小(小蛋白质和蛋白质碎片最适合常规ms，因为它们更容易通过离子光学器件传输，并且更容易通过常规ms方法检测)。然后使用高分辨率ms和生物信息学的结合来识别这些碎片，从而推断亲本物种的身份。然而，这种方法通常在完整物种的高度异质混合物中失败，在这种情况下，不可能将各种碎片正确地分配给原始混合物中许多原始亲本物种之一。样本复杂性在异质混合物中会呈指数增长，诸如来自单个细胞的胞质液，其具有超过10000种不同的蛋白质表达，其中拷贝数从100万到10以下。因此，在进行自底向上的ms分析之前，必须采用费力的纯化程序来限制初始样本的复杂性。这些方案可以使最稀有的分析物隔绝和耗尽。57.本文描述的实施例提供了用于研究蛋白质的新仪器。具体而言，本文描述的实施例提供了用于识别和分析完整蛋白质变体和多蛋白质变体复合物并且最终表征其功能状态的技术。这些实施例可以涉及利用各种元件的单一混合仪器，这些元件包括：(1)使用基于纳米机电系统(nems)的质谱分析(ms)和惯性成像对完整分析物的单分子分析、(2)微波频率腔光机械学，和(3)最先进的高分辨率轨道阱(orbitrap)质谱分析方法。所描述的方法为自动化、高通量纯化和完整高质量物种的分层提供了现实的前景。58.在本公开的一些实施例中，提供了一种基于nems谐振器阵列的高通量单分子蛋白质组学分析的仪器。该仪器能够对个体的完整蛋白质和多蛋白质变体复合物进行自顶向下的ms和惯性成像，然后进行高分辨率、自底向上的orbitrap ms。目前，还没有对个体细胞进行深度蛋白质组学剖析的技术，也没有实现这一目的的替代方法。此外，为了允许深度蛋白质组学分析，理想地跨越哺乳动物细胞内关键蛋白质和多蛋白质变体组件的相对浓度的九个数量级，单分子分辨率可以与提供高效和高通量分析物处理的样本处理方案相匹配，以保存和允许最稀有物种的分子分析。59.经由nems进行超灵敏质量检测的原理如下。将分析物(其可以是单分子、多蛋白质变体复合物或纳米颗粒)吸附到纳米机械谐振器上后，将引发谐振器的谐振频率的降频(downshift)，其特征在于公式这里，δm为吸附的分析物的质量。由此得到的分数频移(δfn/fn)与分数质量变化(δm/meff(n))成正比。第n个机械模式的谐振频率为fn，meff(n)为谐振器的有效模态质量，δfn为模式的频移，φn表示振形，a为分子在束上的吸附位置(归一化为光束长度)。取决于模式数的数值常数αn是一阶单位。单模漂移的等式包含两个变量(δm和a)。然而，通过同时跟踪关于着陆(landing)事件的相同nems上的两种模式的偏移，可以推导出分析物的质量和位置，从而能够对个体分析物进行质谱分析。对于这样的分析，对于双固支梁，测量两个模态就足够了，而对于悬臂，需要三个模态。60.在一些实施例中，采用了一种实验方法，其中将nems设备或nems设备阵列(其中的nems设备可称为“像素”)放置在真空室中，冷却到环境温度以下，并且利用对每个像素采用锁相频率控制回路的超灵敏电子读出器连续跟踪它们的频率。生物分子按顺序被递送到nems像素，并且使用两种(或三种)振动模式来测量由传感器上的单分子物理吸附产生的所引发的在时间上突发的频移。这些频移可用于分析吸附分析物的质量和位置。61.这种方法的分辨率由nems传感器的质量和位置响应度、它们的机械域波动，以及读出系统的本底噪声决定。各种读出方法可用于纳米机械运动，包括压阻、压电和磁动势感测。对于可用于生物质谱分析的纳米设备，所有这些运动转导方法可能都具有将质量分辨率限制在几千道尔顿(da)的缺点。在某些情况下，超导腔光机械可以被发现为是最灵敏的读出方案，分析表明，其有潜力将单分子质量分辨率增强到100da的范围。这种分辨率对于nems单分子分析(诸如深度蛋白质组学分析)在生物学中的变革性应用非常重要。预计超低温下质量感测的最终量子极限为500pda，即为一个电子的质量。62.图1a‑1d示出了根据本发明实施例的使用混合nems离子阱质量分析器系统100对异质样本进行自动分层的各种示例步骤。系统100可以包括离子源114、离子处理装置106、质谱仪108和nems传感器阵列102。对系统100中包括的元件的功能的描述可以在题为“integrated hybrid nems mass spectrometry”的美国专利no.10,381,206中找到，其内容并入本文作为参考。63.参考图1a，来自异质样本112的蛋白质经由离子源114被提供到系统100。在一些实施例中，来自未分层混合物的蛋白质被电喷雾离子化并注射到仪器中。参考图1b，离子处理设备106的离子光学设备传输分析物，并允许它们直接物理吸附到包括nems传感器104的nems阵列102上。在每个nems传感器104的每个nems谐振器上，覆盖被协调为约1个蛋白质(或更少)。参照图1c，完整吸附的蛋白质通过单个nems传感器104(或“像素”)逐个进行多物理分析而分层。参考图1d，分层后，单个层顺序地用浓度允许最先进的自顶向下的orbitrap蛋白质组学分析来解吸。64.这种方法提供了基于异质样本自动分层的深度自顶向下的蛋白质组学剖析。通过使用自顶向下的nems‑ms，完整的分析物(蛋白质或多蛋白质变体复合物)可以被处理、分层(例如，分类和分组)，然后包含足够数量的层可以被转移到最先进的质谱仪中，以促进高分辨率、自底向上的蛋白质组学分析。实际上，nems‑ms从异质样本中纯化个体分析物，而不需要为从单个细胞中分离大量蛋白质而开发的极其费力的方案，从而避免了纯化过程造成的损耗。65.这些考虑推动了nems传感器阵列和复用读出的发展，从而允许使用大量(例如，1024个)传感器像素进行分析。大型传感器阵列对于实现足够的吞吐量非常有价值，可以处理数百万种蛋白质中的10多个，以解决低丰度的蛋白质。本文描述的实施例补充了常规的ms方法，其为小蛋白质或蛋白质碎片提供高分辨率(质量分辨率约1mda；即，对于1kda分析物，分辨能力为106)，当其以足够的数量呈现时(约为100份对于orbitraps ms的复制)。本文描述的实施例可以实现nems谐振器，其以非常高的单分析物吞吐量为个体10mda的多蛋白质变体复合物提供105的分辨能力。66.图2示出了根据本公开的一些实施例的nems读出系统200的框图。67.nems读出系统200可以包括m个nems传感器阵列202、读出基础结构68.204，以及可以生成一个或多个分析物数据208的计算系统206，该分析物数据208对应于由nems读出系统200分析的分析物。计算系统206可以包括一个或多个处理器和一个或多个存储设备。在一些实施例中，处理器可以执行存储在存储设备中的指令，这些指令使得处理器执行本文描述的一个或多个操作。在一些实施例中，计算系统206的功能可以分布在各种部件之间，诸如信号发生器(例如，微波信号发生器、矢量射频信号发生器)、反馈计算机、控制计算机，等等。69.在nems读出系统200的操作期间，计算系统206可以向nems传感器阵列202提供(一个或多个)激励信号210。在一个示例中，计算系统206可以向所有nems传感器阵列202提供单个激励信号210。在另一个示例中，计算系统206可以向每个nems传感器阵列202提供不同的激励信号210，诸如向nems传感器阵列202‑1提供第一激励信号，向nems传感器阵列202‑2提供第二激励信号，等等。70.响应于向nems传感器阵列202提供激励信号210，可以由每个nems传感器阵列202生成n个输出信号212(例如，每个nems传感器阵列202可以包括n个nems传感器)。因此，输出信号212的总数可以等于m×n。可选地，不同的nems传感器阵列202可以包括不同数量的nems传感器n1,n2,…,nm，并且可以相应地生成不同数量的输出信号212n1,n2,…,nm，其中n1是nems传感器阵列202‑1中的nems传感器和输出信号212的数量，n2是nems传感器阵列202‑2中的nems传感器和输出信号212的数量，等等。71.每组n个输出信号212可以被组合成单个读出信号214，形成一组m个读出信号214。读出信号214可以被馈送到计算系统206中。替代地或附加地，读出信号214可以被组合成组合读出信号216，该组合读出信号216可以被馈送到计算系统206中。读出信号214和组合读出信号216中的每一个可以沿着耦合到计算系统206的单个传导路径(例如，导线)被收集。72.图3示出了根据本公开的一些实施例的包括n个nems传感器304的nems传感器阵列302的示例操作。分析物306可以通过若干机制之一在一个或多个nems传感器304上吸附。在图示示例中，各种nems传感器304可以获取负电荷，以便与带正电荷的分析物306产生吸引静电力，而各种nems传感器304可以获取正电荷，以便与带正电荷的分析物306产生排斥力。73.响应于向nems传感器阵列302和nems传感器304提供激励信号310，可以由nems传感器304生成n个输出信号312，或者可替换地或附加地，可以从nems传感器304收集输出信号312。例如，在收集通过组合输出信号312(例如，使用组合器320)形成的读出信号314后，读出信号314可以被处理以提取输出信号312。在一些实施例中，可以执行对读出信号314的频率分析，以提取每个输出信号312。74.每个输出信号312可以包括依赖于相应nems传感器的谐振器的频率特性。例如，nems传感器304‑1的谐振器可以具有可以通过分析输出信号312‑1而确定的频率特性，nems传感器304‑2的谐振器可以具有可以通过分析输出信号312‑2而确定的频率特性，等等。nems传感器314的每个谐振器的频率特性可以不同于其余nems传感器314的每个其他谐振器，使得对读出信号314和输出信号312的分析允许每个频率特性彼此区分并归因于对应nems传感器。75.例如，如图示示例中所示，每个输出信号312可以包括在谐振频率处的峰值和当分析物吸附到对应nems传感器时峰值的对应频移。频移可以开始于谐振频率，并结束于低于原始谐振频率的新频率处(例如，新谐振频率)。这种频移可能是由于吸附分析物时谐振器质量增加引起的。在所示示例中，输出信号312‑1包括谐振频率f1处的峰值，该峰值在分析物吸附到nems传感器304‑1时通过频移δf1移到较低频率，输出信号312‑2包括谐振频率f2处的峰值，该峰值在分析物吸附到nems传感器304‑2时通过频移δf2移动到较低频率，等等。76.nems传感器304的谐振器可以被设计成使得谐振频率f2高于谐振频率f1，谐振频率f3高于谐振频率f2，等等。此外，如将参考图4a和4b描述的，谐振器可以被设计成使得谐振频率被充分隔开，使得频移不会使任何偏移频率与任何谐振频率之间重叠。77.图4a和4b图示了根据本公开的一些实施例的可以由nems读出系统收集的读出信号(和对应输出信号)的示例。参考图4a，收集的读出信号的图示示例示出了多个输出信号的贡献。例如，以谐振频率f1为中心的第一峰值可以向下偏移δf1到新频率f1‑δf1，以谐振频率f2为中心的第二峰值可以向下偏移δf2到新频率f2‑δf2，等等。可以采用谐振频率之间的间距δf来为谐振频率的频移留出足够的空间，而相邻峰值之间没有重叠，使得各个峰值可以被分辨出。78.参考图4b，示出了每个谐振频率的最大频移，使得相邻峰值不重叠。例如，以谐振频率f2为中心的第二峰值可以在第二峰值与第一峰值重叠之前向下移动最大δfmax2，以谐振频率f3为中心的第三峰值可以在第三峰值与第二峰值重叠之前向下移动最大δfmax3，等等。在一些实施例中，谐振频率之间的间隔δf可以基于期望的最大频移δfmax2,δfmax3,…,δfmaxn来确定。nems传感器可以被相应地设计成实现间距δf79.图5示出了根据本发明实施例的可以由nems读出系统收集的读出信号(和对应输出信号)的示例。在图示示例中，第一组谐振频率f1,f2,…,fn可以形成基本模式带502，与标量k1的第一组谐振频率相关的第二组谐振频率k1f1,k1f2,…,k1fn可以形成第二模式带504，与标量k2的第一组谐振频率相关的第三组谐振频率k2f1,k2f2,…,k2fn可以形成第三模式带506。谐振频率之间的间隔也可以随着模式数而增加。例如，基本模式带502中的谐振频率可以间隔δf，第二模式带504中的谐振频率可以间隔k1δf，第三模式带506中的谐振频率可以间隔k2δf。80.图6示出了根据本公开的一些实施例的包括nems传感器604的nems传感器阵列602的示例。每个nems传感器604可以包括放置在电极622附近的谐振器624，输出信号612可以从电极622中的任一个沿着传导路径运送到计算系统。输出信号612可以由nems传感器604生成和/或由计算系统从nems传感器604收集。因为可以将输出信号612组合成读出信号614，所以计算系统可以收集和处理读出信号614，以提取/收集输出信号612。81.每个谐振器624的频率特性可以基于谐振器的物理尺寸。除了其他可能性之外，谐振器624可以是悬臂或双固支梁。在图示示例中，每个谐振器624包括放置在电极622附近但不与之接触的双固支梁。谐振器624和电极622可以彼此平行放置，使得谐振器624的部分可以在经历振动运动(例如，谐振)时朝向和远离电极622移动。在一些实施例中，谐振器624可以响应于提供给nems传感器602的激励信号610而谐振。在一些实施例中，不管激励信号610的存在，谐振器624都可以谐振。在一些实施例中，向nems传感器602提供激励信号610可以导致谐振器624的移动增加和输出信号612的幅度增加。82.在图示示例中，每个谐振器624包括双固支梁，其一端接地，另一端连接到从其处接收激励信号610的传导路径，并且每个谐振器624与运送输出信号612的对应电极622隔开。对nems传感器阵列602的其他配置、替代和修改是可预期的，并且被认为是在本公开的范围内，输出信号612中的任何一个都指示谐振器624的频率特性。例如，在各种实施例中，除了谐振器624之外或代替谐振器624，激励信号610可以被提供给电极622，激励信号610可以被提供给谐振器624的两端，谐振器624可以不在双固支梁的任一端接地，谐振器624可以在中点接地，等等。83.图7示出了根据本公开的其他实施例的包括nems传感器704的nems传感器阵列702的示例。每个nems传感器704可以包括放置在上电极722a和下电极722b附近的谐振器724。可以沿着传导路径(对应于上读出信号714a)从上电极722a运送上输出信号712a，可以沿着传导路径(对应于下读出信号714b)从下电极722b运送下输出信号712b。在一些实施例中，上输出信号712a和下输出信号712b可用于不同模式或相同模式。例如，可以分析上读出信号714a以识别基本模式中的谐振频率，并且可以分析下读出信号714b以识别第二模式中的谐振频率。84.在图示示例中，每个谐振器724包括双固支梁，该双固支梁的一端接地，另一端连接到传导路径，从该传导路径处接收激励信号710，并且每个谐振器724与从其运送输出信号712a和712b的对应电极722a和722b间隔开。对nems传感器阵列702的其他配置、替代和修改是可预期的，并且被认为是在本公开的范围内，输出信号712中的任何一个都指示谐振器724的频率特性。例如，在各种实施例中，除了谐振器724之外或代替谐振器724，激励信号710可以被提供给电极722，激励信号710可以被提供给谐振器724的两端，谐振器724可以不在双固支梁的任一端接地，谐振器724可以在中点接地，等等。85.图8示出了根据本公开的其他实施例的包括nems传感器阵列802的nems读出系统800的示例。nems传感器阵列802包括各种nems传感器，这些传感器被表示为在rf处间隙间隔变化的电容器，从而对微波腔谐振进行频率调制。86.在一些实施例中，可以采用两种专用计算机，包括反馈计算机和控制计算机：第一种是反馈计算机，其能够实现对16个nems谐振器的独立锁相反馈控制(例如，通过自定义matlab脚本)，第二种是控制计算机，为flex 6600基带系统提供控制(例如，经由smartsdr)。这些计算机可用于实现多路锁相环控制系统。例如，在一些实施例中，对于每个nems谐振器总共四个模式，不仅每个nems阵列元件的基本模式可以被锁相，而且三个更高的模式。在一些实施例中，可以使用无线电服务器的四个iq输出(例如，可从德克萨斯州奥斯汀的flexradio获得的单个flex 6600)。87.图9示出了根据本公开的一些实施例的可以使用nems读出系统提取的不同模式的示例。在图示示例中，示出了16个频率交错(均匀间隔)的nems谐振器的前四种模式的预测频率梳。在一些实施例中，谐振的间隔随着模式数的增加而增加，与模式之间的频率增加成正比。在所示示例中，对于前四种模式，16个谐振器系列的频率跨度分别为：0.45mhz、1.2375mhz、2.43mhz和4.014mhz。因此，这些频率是用于读出模式1到4的整个设备阵列的切片带宽。88.参考图8，无线电服务器(例如flex 6600)可以被配置为覆盖如图9所示的四个切片，其对应于发生这些模态谐振系列的频带。这可以通过以下来实现：在(一个或多个)反馈计算机中处理四个独立的iq流来、创建反馈控制信号，随后组合这些控制信号，然后将它们连接到矢量信号发生器的输入端以创建驱动nems所需的完整系列的rf/vhf(射频/甚高频)反馈信号。可选地，四个矢量信号发生器可以被用于每个iq流，并且随后在传送到混合器之前被组合。89.图10a和10b分别示出了根据本公开的一些实施例的两个nems谐振器阵列的激励和检测方案的示例。参考图10a，在高频(hf)范围(由1002表示)中振动的两个nems谐振器在微波频率(由1004表示)处创建腔磁化率。从腔谐振降低到nems阵列平均频率(由1006表示)的微波泵浦音调(tone)与rf处的nems信号非线性组合，以在其线宽(由1008表示)内对腔进行参数化泵浦。90.参考图10b，通过使用相同的泵浦音调(由1010表示)来实现在腔线宽内对这些nems引发的微波音调的检测，如上所述，该泵浦音调最初用于激发腔磁化率，以将这些nems引发的腔谐振(由1012表示)下变频回rf基带。然后，flex 6600切片以这些基带射频信号为中心，以进行其检测。91.图11示出了显示使用nems设备检测人igm抗体的频率偏移图。原始数据举例说明了响应于一系列单分子吸附事件而在nems谐振器的前两个机械位移模式中引发的时间相关频移。着陆在双固支纳米机械梁谐振器上的单个igm粒子在第一和第二机械模式中产生突发。92.图12示出了显示使用nems设备和质谱仪检测人igm抗体的质谱图。通过单独测量顺序到达的粒子的质量，可以构建代表整个异质样本的质谱。不同的分子异构体(isoform)以其各自的质量值累积。从所有74个事件组合的总谱1202具有易于识别的峰值，该峰值对应于通常在人类血清中发现的igm的主要异构体。93.图13示出了根据本公开的一些实施例的具有腔光机械读出电子设备的混合系统的示例实现。图示的混合仪器包括带有esi样本注入的热轨道阱质谱电磁谐振(thermo q‑exactive emr)(扩展的质量范围)质谱仪、将orbitrap ms连接到nems室的基于真空的离子光学器件，以及带有精密xyz转换器的用于低温nems级的离子光学设备。94.图14示出了根据本公开的一些实施例的nems阵列系统和超导腔的示例实现。腔1402的长度由耦合电容器1402的位置决定。nems可以位于紧接传入耦合电容器1402‑1的后面。nems可以是尺寸略有不同的双固支、悬挂梁。栅极可以电容性地感测梁的运动并且也被用于致动。95.在一些实施例中，可以使用第二类化合物超导体氮化铌(nbn)，其具有16.5开尔文(k)的转变温度，并且将允许使用nems阵列级冷却的闭合循环制冷机的操作。在6k至8k范围内的操作可提供从腔光机械读出中获得的显著灵敏度增加，同时保持系统设计简单且具有成本效益。图示示例显示了曲折nbn半波带状线谐振器，其约1cm长并配置为共面波导。带状线谐振器通过两个耦合电容连接到外部电路。为了实现临界耦合，这些电容可以约为20ff，允许保持约为10000的出色电气品质因数，同时提供最小的插入损耗(<3db)。96.在带状线谐振器的输入端附近，栅极位于双固支梁nems设备阵列附近，每个nems设备都配置有可以电接地的超导电极。这种栅电极‑nems复合物形成了一个真空间隙电容器，其静态电容约为500af，可轻松实现约50纳米(nm)的间隙。nems谐振运动可以会细微地调节间隙距离，并且在nems机械非线性的起始处(约1nm)，从而导致间隙电容的约5af时间调制。与静态栅极和带状线谐振器的电容相比，nems的运动电容非常小。因此，可以实现适度但足够的机电耦合，约为‑6khz/nm。97.图15示出了图14所示nems腔系统的等效电路。在一些实施例中，电路可以基于从仿真(例如，用于电磁分析的sonnet套件、用于机械域分析的comsolmultiphysics等等)中获得的参数。例如，由双层nbn(约20nm厚的顶部超导电极)和氮化硅(约50nm厚的结构层)图案化的nems双固支梁(长度为10μm、宽度为100nm)可能具有约6mhz的机械谐振频率和在4k处约100k的品质因数。98.6ghz带状线谐振器(负载q约10k)可以在5.994ghz电负载。该泵浦频率(其为低于腔谐振的一个nems谐振频率)距离腔谐振大约十个线宽。因此，泵浦自身可能不会激发腔。然而，栅极电极处的谐振nems运动与泵激励电(electrically)相乘，以生成在6ghz(＝5.994ghz+0.006ghz)腔谐振频率处的边带，从而激励超导腔。通过(单独地)压电驱动nems到其非线性的起始(对应于约1nm的位移)，5mv电泵浦产生约1μv的电转换机械响应信号。在6k处的低温冷却读出放大器可以提供小于5k的噪声温度(对应于50ω处的约100pv/hz1/2的电压噪声)。因此，对于上述双固支梁，位移感测仅受到热机械噪声(在6k处约为600fm/hz1/2)的限制。99.然后，用于设备第一次迭代的质量灵敏度可以被确定为δm＝(1/(2qm))(mδx/x)约500da，其中，m和qm是机械谐振器的质量和品质因数，δx是热机械噪声，x是非线性起始处的位移。这比以前的压阻设备(约75kda的分辨率)有了显著提高。设备质量的减小、机电耦合的改善以及对悬臂的使用(在非线性开始前允许大得多的振幅)可以将分辨率提高到小于100da。100.因此，腔光机械提供高通量、高灵敏度的单分子分析。这背后的原因是双重的。首先，带状线谐振器以谐振方式增强nems运动引发的信号，以最小的背景。其次，这种读出方案会需要极低的功率：5mv泵浦信号产生的存储腔能量仅约为80aj(腔占据约20×106个光子)。相比之下，严重限制压阻转换方案的欧姆耗散通常很难将最佳偏置的nems设备冷却到约40k以下。因此，无法获得低温操作的优点。101.图16示出了根据本公开的一些实施例的采用超导腔光机械的1024像素的nems单分子分析读出系统。在一些实施例中，任意波形发生器被用于生成复杂波形，以通过压电致动在其谐振频率下致动所有nems元件。约1至15v的直流(dc)偏置可实现最佳电容致动。来自信号发生器的操作在腔谐振频率以下的rf泵浦可以被步进，以经由机械谐振实现参数泵浦。在一些实施例中，所有50个机械音调(对于50像素的nems阵列)都适合在一个腔线宽内，从而允许带状线谐振器在一个泵浦频率下容纳所有这些音调。产生的多边带信号将首先由6ghz低温冷却高电子迁移率晶体管(high electron mobility transistor，hemt)放大器放大、在室温下进一步放大、向下混频以去除载波信号并被数字化。102.对于质谱应用，信号可以通过嵌入式fpga处理器进行分析，以执行锁相测量。这可以提供由质量负载引起的nems像素的频移。解调后的基带信号可以被数字方式反馈到任意波形发生器，以持续跟踪nems像素谐振。可以对nems的模式(例如，第一和第二模式)进行测量，从而激发相关的机械频率并相应地更新rf泵浦频率。为了计算测量所需的时间，应当注意，从致动电压开始直到达到稳态幅值，nems具有5ms的振铃时间。接下来，大约10ms的相位(频率)测量时间可用于平均相位噪声。应当注意，相位测量不受谐振器衰荡的限制。然而，锁相环有一个独特的响应时间来校正反馈，以确定新的频率。在一些实施例中，基于fpga的锁相环可以具有大约30毫秒的响应时间。103.在各种实施例中，示出了微波频率腔光机械机械适用于大规模复用。在另一个示例中，考虑耦合20像素的nems阵列，并且对于每个像素，可以监控两种振动模式。对于双固支梁，如果nems的第一振动模式在约20mhz，则第二振动模式可能发生在约33mhz。对于100000的品质因数(典型地在4k处的nems获得)，基本谐振线宽仅为200hz，对应于大约5毫秒的振铃时间。6ghz、q值约为10000的带状线腔的线宽为600khz。为了确保nems操作彼此独立，它们可以通过系统地改变其制造的几何形状来进行频率交错。由质量负载引起的谐振频率的偏移理想地不跨越nems像素的设计频率间隔。当质量响应度为1mhz/da时，大的多蛋白质变体复合物(例如，高达10mda的总质量)将使nems频率向下偏移约10khz，因此谨慎的设计将使每个nems间隔约30khz。光刻方面，可以通过将像素的梁长度逐步减少20nm来制造阵列，这在光刻方面是可行的。因此，在20个双固支梁的nems阵列中，它们的长度可以从6μm到5.6μm不等。104.图17示出了根据本发明实施例的操作读出系统(例如，nems读出系统200、800)的方法1700。方法1700的一个或多个步骤可以在方法1700的执行期间被省略，并且方法1700的步骤无需以所示的顺序执行。方法1700的一个或多个步骤可以由一个或多个处理器来执行，诸如包括在计算系统(例如，计算系统206)中的处理器。方法1700可以被实现为包括指令的计算机可读介质或计算机程序产品，当程序被一个或多个计算机执行时，这些指令使得一个或多个计算机执行方法1700的步骤。这种计算机程序产品可以通过有线或无线网络在承载计算机程序产品的数据载体信号中传输。105.在步骤1702，提供传感器阵列(例如，nems传感器阵列102、202、302、602、702、802)。在一些实施例中，传感器阵列包括多个传感器(例如，nems传感器104、304、604、704)。在一些实施例中，多个传感器是nems传感器。在一些实施例中，多个传感器中的每个传感器包括谐振器(例如，谐振器624、724)，谐振器的频率特性不同于多个传感器中的每个其他传感器的谐振器。106.在步骤1704，至少一个激励信号(例如，激励信号210、310、610、710)被提供给多个传感器。在一些实施例中，至少一个激励信号包括在频率范围内功率基本恒定的信号。在一些实施例中，至少一个激励信号包括在多个谐振频率中的每个谐振频率处功率大于阈值功率的信号。107.在步骤1706，从传感器阵列收集读出信号(例如，读出信号214、314、614、714a、714b)。在一些实施例中，读出信号指示对应于多个传感器的多个输出信号(例如，输出信号212、312、612、712a、712b)。例如，第一输出信号可以对应于第一传感器，第二输出信号可以对应于第二传感器，等等。108.在步骤1708，执行对多个输出信号的分析，以确定与多个传感器中的每个传感器的谐振器相关联的频率特性。例如，可以分析第一输出信号以确定与第一传感器的第一谐振器相关联的频率特性，可以分析第二输出信号以确定与第二传感器的第二谐振器相关联的频率特性，等等。109.在步骤1710，基于分析来识别多个谐振频率(例如，谐振频率f1,f2,…,fn)。在一些实施例中，多个谐振频率中的每个谐振频率对应于多个输出信号之一和多个传感器之一。例如，第一谐振频率可以对应于第一输出信号和第一传感器，第二谐振频率可以对应于第二输出信号和第二传感器，等等。在一些实施例中，多个谐振频率对应于基本模式带或第一模式带。在一些实施例中，基于分析来识别第二多个谐振频率(例如，谐振频率k1f1,k1f2,…,k1fn)。在一些实施例中，第二多个谐振频率中的每个谐振频率对应于多个输出信号之一和多个传感器之一。110.在一些实施例中，多个谐振频率中的每个谐振频率可操作以根据在每个谐振器上对分析物(例如，分析物306)的吸附而改变。分析物可以是颗粒、原子、分子、生物分子、蛋白质或多蛋白质变体复合物等。111.在步骤1712，基于分析来检测与多个谐振频率中的至少一个谐振频率相关联的频移(例如，频移δf1,δf2,…,δfn)。在一些实施例中，基于分析来检测与第二多个谐振频率中的至少一个谐振频率相关联的第二频移。112.还应当理解，本文描述的示例和实施例仅仅是为了说明的目的，并且根据这些示例和实施例的各种修改或变化将被建议给本领域技术人员，并且将被包括在本技术的精神和范围以及所附权利要求的范围内。