一种司美格鲁肽片剂的制作方法

本发明属于医药制剂，具体涉及一种司美格鲁肽片剂。

背景技术：

1、司美格鲁肽，分子式c187h291n45o59，是一种glp-1受体激动剂，与人体内的glp-1具有94％的同源性。glp-1是一种由小肠l细胞分泌的肠促胰素，它存在于多个部位包括胰腺、胃肠道、心脏、大脑、肺和肾脏中，具有降低血糖的作用，结构式如下：

2、

3、2019年，诺和诺德研发的司美鲁肽口服制剂获fda批准用于治疗ii型糖尿病，该口服制剂基于吸收增强剂的大分子递送技术，采用吸收增强剂8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(snac)，snac是小分子脂肪酸类衍生物，其在胃内使得胃黏膜表面ph值短期局部升高，从而使得胃蛋白酶失去活性阻止药物降解，同时胃局部亲脂性增加，提高主药的溶解度并且促进跨被动细胞通透性，使索马鲁肽更易通过细胞膜进入血液。

4、的推荐给药条件是在禁食条件下，至少在禁食前30分钟与120毫升水一起给药。司美格鲁肽的吸收部位在胃部，由于胃排空作用，使得司美格鲁肽在停留胃部的时间有限，对司美格鲁肽生物利用度低，变异大，起到一定的负面影响。

5、原研专利cn201180060463.1和cn201610420028.x公开的司美格鲁肽组合物中包含5至20mg司美格鲁肽和300mg snac。cn201380015554.2和cn201711156842.6公开了包含第一类型颗粒和第二类型颗粒的司美格鲁肽组合物，第一类型颗粒包含n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐且不含司美格鲁肽，第二类型颗粒包含司美格鲁肽且不含n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸盐，其中最优处方f中第一类型颗粒由snac、硬脂酸镁、微晶纤维素组成，第二类型颗粒由司美格鲁肽、微晶纤维素、聚维酮组成，声称具有改善的生物利用度。司美格鲁肽是个ph依赖型药物，上述制剂中均使用了大量的snac(snac用量至少为0.6mmol，180mg)，snac是个小分子脂肪酸衍生物，在酸性介质中溶解度低，且由于不同个体胃内胃酸差异大，即使相同量的snac对不同的个体影响差异比较大，因此使得司美格鲁肽生物利用度低，变异大。

6、cn201980031030.x公开的药物组合物包含司美格鲁肽、nac的盐和水溶助长剂烟酰胺或间苯二酚，所提供的组合物表现出加速的吸收，使得能够快速且有效地摄取活性药物成分；cn201980011485.5提供了由司美格鲁肽、snac和润滑剂组成的司美格鲁肽药物组合物，在给药后15-30分钟内的加速吸收，从而改善glp-1激动剂通过口服给药的暴露。上述组合物也均存在胃排空会因人而已，变异大的问题。

7、cn202180031965.5公开的固体药物组合物包含司美格鲁肽、nac的盐和组氨酸，能够降低疏水性杂质、司美格鲁肽甲醛加合物以及司美格鲁肽乙醛加合物的生成，但其稳定性还有待提高；cn201380032636.8声称提供了具有改善的生物利用率的司美格鲁肽片剂，但是需要通过严格控制片剂的物理参数诸如密度、孔隙率和/或抗碎强度，不易主观控制，不适合工业放大化生产。

8、wo2023065231a1公开了索马鲁肽、snac和癸酸钠的组合物，相较于索马鲁肽和snac的组合物显著改善了索马鲁肽的口服生物利用度，但是该组合物需要将索马鲁肽、snac和癸酸钠以及其他任选的赋型剂加入至水中溶解后冷冻干燥，然后压制成片剂，制备工艺不简便，生产成本高，且不同的冷冻干燥参数会影响产品质量；wo2023084118a1公开了含有渗透促进剂酰化氨基酸ac-aa或其盐的司美格鲁肽固体组合物，与相比具有相当的生物利用度；wo2019193204a1采用精氨酸和蔗糖硬脂酸酯制备了在胃液中具有缓慢崩解特性的司美格鲁肽片剂，含有精氨酸和癸酸钠的司美格鲁肽胶囊实现了3.1％的绝对口服生物利用度。

9、因此，现有技术中司美格鲁肽口服制剂仍然存在生物利用度低、变异大、稳定性差等缺陷，本领域人员有待研究上述问题，以满足需要。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的不足，发明人提供一种司美格鲁肽片剂及其制备方法。本发明制备的司美格鲁肽药物片剂稳定性好、生物利用度高，适合于工业化生产。

2、本发明具体通过以下方案实现：

3、一种司美格鲁肽片剂，包括司美格鲁肽包衣颗粒、生物黏附聚合物和n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠和药学上可接受的辅料。

4、所述司美格鲁肽包衣颗粒包括司美格鲁肽和包衣聚合物尤特奇e100。

5、所述生物黏附聚合物选自尤特奇rs po、尤特奇rl 100、尤特奇ne 30d、尤特奇nm30d中的一种或多种。

6、优选的，所述生物黏附聚合物为尤特奇rs po。

7、优选的，所述司美格鲁肽、尤特奇e 100、生物黏附聚合物、n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠质量比为3～14：1～10：20～200：100～500；其中特别优选3～14：5～8：100～150：200～300。

8、所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

9、优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、山梨醇、预胶化淀粉中的一种或多种；更优选微晶纤维素。

10、优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；更优选交联聚维酮。

11、优选的，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种；更优选滑石粉。

12、优选的，所述司美格鲁肽和填充剂、崩解剂、润滑剂的质量比为3～14：50～150：2～10：2～8。

13、优选的，所述司美格鲁肽片剂，每单位制剂中含有以下组分：司美格鲁肽3mg～14mg、尤特奇e100 1mg～10mg、生物黏附聚合物20mg～200mg、n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠100～500mg、填充剂50～150mg、崩解剂2mg～10mg和润滑剂2mg～8mg。

14、更优选的，所述司美格鲁肽片剂，每单位制剂中含有以下组分：司美格鲁肽3mg～14mg、尤特奇e100 5mg～8mg、尤特奇rs po 100～150mg、n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠200mg～300mg、填充剂50mg～150mg、崩解剂2mg～10mg和润滑剂2mg～8mg。

15、优选的，所述司美格鲁肽过0.5mm筛网。

16、在一个优选实施方案中，每单位制剂的司美格鲁肽片剂含有以下组分：

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19、在一个优选实施方案中，每单位制剂的司美格鲁肽片剂含有以下组分：

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21、在一个优选实施方案中，每单位制剂的司美格鲁肽片剂含有以下组分：

22、

23、优选的，所述片剂为双层片。

24、本发明还提供了一种上述司美格鲁肽片剂的制备方法，包括如下步骤：

25、a.将司美格鲁肽用尤特奇e100包衣，得到司美格鲁肽包衣颗粒；

26、b.将处方量的n-(8-(2-羟基苯甲酰)氨基)辛酸钠、填充剂、崩解剂、部分润滑剂和步骤a制备的司美格鲁肽包衣颗粒充分混合均匀，为混合物1；

27、c.将生物黏附聚合物和剩余润滑剂混合均匀，为混合物2；

28、d.将混合物1、混合物2至压片机，制备双层片，即得。

29、所述步骤a中将尤特奇e100加入至丙酮-异丙醇-水混合溶液中，得包衣混悬液，在25～30℃条件下包衣，得司美格鲁肽包衣颗粒。

30、优选的，所述尤特奇e100与混合溶液的质量体积比为1：6-10，mg/ml。

31、优选的，所述混合溶液中丙酮-异丙醇-水的体积比为42.5：42.5：5。

32、本发明的有益效果：

33、与现有技术相比，本发明司美格鲁肽片剂能够长时间停留在胃中，有利于司美格鲁肽的吸收，生物利用度高，且稳定性好，易于保存。