一种4-甲基苯甲酰胺化合物及其应用

本发明涉及医药，具体而言，涉及一种4-甲基苯甲酰胺化合物及其应用。

背景技术：

1、受体酪氨酸激酶样孤儿受体(rors)是一类i型跨膜的受体型酪氨酸激酶，共有2种亚型(ror1/2)，是wnt家族信号分子wnt5a/b和wnt16的受体，wnt5a为主要配体。其中ror1主要在早期胚胎发育过程中表达，参与神经、骨骼和血管等器官的生成，在成人和儿童的大多数正常组织中不表达或低表达，但在多种血液瘤(如慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病或套细胞淋巴瘤等)和实体瘤(如肺癌、乳腺癌或卵巢癌等)中特异性高表达，促进肿瘤的恶性进展。ror1由胞外的免疫球蛋白样结构域(ig)、frizzled结构域(fzd)、kringle结构域(krd)、单次跨膜结构以及胞内的酪氨酸激酶结构域(tkd)、丝/苏氨酸富集结构域(s/trd)、脯氨酸富集结构域(prd)组成。fzd与结合配体的功能相关，krd介导ror1与其他受体(如ror2)的相互作用。虽然tkd具有高度的保守性，但与其他酪氨酸激酶相比，ror1的tkd内存在某些氨基酸序列的改变，提示其激酶活性可能有所不同。由两个丝/苏氨酸富集结构域和一个脯氨酸富集结构域串联而成的区域存在潜在的磷酸化位点，与下游信号传导有关。

2、越来越多的证据表明ror1通过激活细胞存活信号通路，特别是wnt信号通路，在肿瘤的发生发展、耐药和转移等过程中发挥着重要作用。如wnt家族信号分子wnt5a结合ror1或ror1/fzd复合物后，通过非典型wnt通路和ror1/rhoa/lats/tead通路促进肿瘤的发生和耐药。ror1还可以参与激活肿瘤细胞中的nf-κb信号通路，调节肿瘤细胞的分裂、增殖、迁移、趋化和转移。抑制ror1可以有效抑制慢性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌等肿瘤细胞的增殖和迁移，并诱导肿瘤细胞发生凋亡等，这将有益于慢性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌等肿瘤的治疗。

3、作为非常有潜力的抗肿瘤靶点，药物研发人员已经开发了多种靶向ror1的肿瘤治疗策略，包括ror1单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及嵌合抗原受体t细胞免疫疗法、小分子抑制剂等。报道的ror1抑制剂有黄酮烷类ari-1，吡啶并咪唑类化合物kan0439834和kan0441571c等，但这些抑制剂大多存在ror1抑制活性低、选择性差、药物代谢动力学性质不好、抗肿瘤机制研究不充分等缺点。而且ror1抑制剂除种类较少外，抗肿瘤机制研究也十分有限。因此，急需设计、合成活性好、选择性高和药代性质优异的ror1抑制剂。

4、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种4-甲基苯甲酰胺化合物及其应用，以解决或改善上述技术问题。

2、本发明可这样实现：

3、第一方面，本发明提供了一种式i所示4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其中，r选自

4、ring a选自五元芳环、六元芳环、芳杂环或饱和杂环；

5、ring b选自芳环或五元并六元芳杂环；

6、ring c选自芳环或芳杂环；

7、r1选自氢、烷基、烷胺基、三氟甲基、卤素、芳环或芳杂环；

8、r2选自氢、氨基、羟基、卤素、芳环、芳杂环或饱和杂环；

9、x选自氮或氧。

10、在一些可选的实施方式中，ring a选自吡啶环、苯环、吡唑环、吡咯环、咪唑环、哌啶环、内酰胺环、内酯环、二氧戊环或二氧六环。

11、在一些可选的实施方式中，当ring b选自芳环时，芳环为苯环或吡啶环；

12、当ring b选自五元并六元芳杂环时，ring b选自

13、在一些可选的实施方式中，当r1选自烷基或烷胺基时，烷基或烷胺基的碳原子数为1～110；

14、当r1选自卤素时，卤素为氟、氯、溴或碘；

15、当r1选自芳环或芳杂环时，芳环为含有取代基r3、r4的苯环，芳杂环为含有取代基r55的吡啶环；其中，r3和r4独立地选自氢、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、氰基、羟甲基、卤素或饱和六元杂环；其中，r5为氢、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基或卤素。

16、在一些可选的实施方式中，r1选自

17、在一些可选的实施方式中，ring c选自苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环或三嗪环。

18、在一些可选的实施方式中，当r2选自卤素时，卤素为氟、氯、溴或碘；

19、当r2选自芳环或芳杂环或饱和杂环时，芳环为含有取代基r6的苯环，芳杂环为含有取代基r7的吡啶环，饱和杂环为含有取代基r7的吗啉环；其中，r6和r7独立地选自氢、1～10个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基、硝基、三氟甲基或卤素。

20、在一些可选的实施方式中，化合物的结构式为以下结构式中的任意一种：

21、

22、

23、

24、第二方面，本发明提供了一种上述4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物在用于制备预防和/或治疗调节人类激酶活性有益处的疾病的药物中的应用。

25、在一些可选的实施方式中，应用包括以下至少一种：

26、应用一：用作ror1抑制剂；

27、应用二：用于制备预防和/或治疗恶性过度增殖性疾病药物；优选地，恶性过度增殖性疾病包括血液肿瘤和实体肿瘤中的至少一种，其中，血液肿瘤包括慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病和套细胞淋巴瘤中的至少一种；实体肿瘤包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺肿瘤中的至少一种；

28、应用三：用于制备预防和/或治疗肥胖相关代谢并发症、自身免疫性疾病或炎性疾病的药物。

29、第三方面，本发明提供了一种药物，该药物包括上述4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物。

30、在一些可选的实施方式中，药物还包括药学上可接受的辅料或至少一种其它治疗试剂。

31、本发明的有益效果包括：

32、本发明创造性地提出了一类具有特定结构的全新化合物，这些4-甲基苯甲酰胺化合物可作为ror1抑制剂，能够用于制备预防和/或治疗调节人类激酶活性有益处的疾病(如恶性过度增殖性疾病、肥胖相关代谢并发症、自身免疫性疾病或炎性疾病)的药物，具有合成活性好、选择性高和药代性质优异的特点。

技术特征：

1.一种式i所示4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其特征在于，ring a选自吡啶环、苯环、吡唑环、吡咯环、咪唑环、哌啶环、内酰胺环、内酯环、二氧戊环或二氧六环。

3.根据权利要求1所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其特征在于，当ring b选自芳环时，芳环为苯环或吡啶环；

4.根据权利要求1所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其特征在于，ring c选自苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环或三嗪环。

6.根据权利要求1所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其特征在于，当r2选自卤素时，卤素为氟、氯、溴或碘；

7.根据权利要求1所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物，其特征在于，化合物的结构式为以下结构式中的任意一种：

8.如权利要求1～7任一项所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物在用于制备预防和/或治疗调节人类激酶活性有益处的疾病的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，应用包括以下至少一种：

10.一种药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1所述的4-甲基苯甲酰胺化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药、或其活性代谢物、或其n-氧化物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其几何异构体、或其氘代化合物、或其同位素代替物；

技术总结本发明公开了一种4‑甲基苯甲酰胺化合物及其应用，属于医药技术领域。该化合物具有以下结构式：其中，R选自Ring A选自五元芳环、六元芳环、芳杂环或饱和杂环；Ring B选自芳环或五元并六元芳杂环；Ring C选自芳环或芳杂环；R<subgt;1</subgt;选自氢、烷基、烷胺基、三氟甲基、卤素、芳环或芳杂环；R<subgt;2</subgt;选自氢、氨基、羟基、卤素、芳环、芳杂环或饱和杂环；X选自氮或氧。本发明创造性地提出了具有上述结构式的化合物可作为ROR1抑制剂，能够用于制备预防和/或治疗调节人类激酶活性有益处的疾病的药物。技术研发人员：彭勇,罗栋栋,邱兴阳,郑清泉受保护的技术使用者：四川大学技术研发日：技术公布日：2024/8/1