乳酸脱氢酶A抑制剂在制备治疗糖尿病伤口愈合药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及乳酸脱氢酶a抑制剂在制备治疗糖尿病伤口愈合药物中的应用。

背景技术：

1、目前，糖尿病的发病率逐年增加，导致心肝肾眼睛等各种器官出现并发症，而且皮肤也是受损器官之一，大约三分之一的糖尿病患者有皮肤病变的表现。糖尿病患者的皮肤，在未损伤情况下就已经存在组织学和细胞生物学行为上的改变：表皮层、真皮厚度明显变薄，细胞减少，层次欠清晰。糖尿病患者的皮肤菲薄，导致其易损性增加，皮肤伤口难以愈合，这是糖尿病足溃疡迁延不愈，最终进展至截肢甚至死亡的主要原因之一。然而，目前针对糖尿病足溃疡的临床治疗仍缺乏有效手段。

2、乳酸是糖酵解产生的终产物，是体内常见的代谢中间产物。由于肿瘤细胞存在“warburg效应”，即肿瘤细胞即使在有氧情况下也可利用大量葡萄糖产生乳酸而供能，2019年芝加哥大学赵英明教授课题组在nature杂志发表了题为“metabolic regulation ofgene expression by histone lactylation”的研究，首次报道了乳酸作为组蛋白翻译后的一种修饰，可以使组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰，发挥着基因转录调控的功能，调控巨噬细胞极化相关基因表达，且在高糖刺激下乳酸及乳酸化修饰明显增加。适当增加乳酸能促进细胞增殖及生长，且在正常伤口中使用乳酸可以促进伤口愈合。但高浓度的乳酸可直接通过组蛋白乳酸化修饰活化经典激活型(m1)巨噬细胞相关基因表达，诱导促炎性细胞因子和趋化因子的产生增加，参与皮肤局部炎症反应，延缓皮肤伤口的愈合。其中，乳酸脱氢酶a(ldha)可以催化丙酮酸转化为乳酸，并使其从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸再生(nadh)到氧化形式(nad+)，参与有氧糖酵解关键步骤。ldhai是有效的选择性乳酸脱氢酶a抑制剂，通过阻断乳酸脱氢酶a的活性，从而减少乳酸的产生。

3、内外源性乳酸增加均能使细胞内乳酸化修饰增加，但是目前暂未见乳酸化修饰在糖尿病及各种并发症作用中的相关报道。那么是否高浓度乳酸使得糖尿病伤口局部乳酸化修饰增加进而导致伤口难愈，利用ldhai适当抑制乳酸产生及乳酸化修饰是否可以促进糖尿病伤口愈合值得进一步研究。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的不足，本发明以乳酸脱氢酶a作为治疗靶点，通过ldhai靶向减少糖尿病伤口皮肤的乳酸产生量，减少乳酸化修饰，并增加伤口处的胶原纤维生成量，进而促进糖尿病伤口的愈合，为糖尿病伤口治疗新药的研发提供新的理论依据，具有重要的意义。

2、为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

3、本发明第一方面提供了乳酸脱氢酶a抑制剂(ldhai)在制备促进糖尿病伤口愈合的药物中的应用。

4、优选地，所述乳酸脱氢酶a抑制剂通过阻断乳酸脱氢酶a的活性，减少乳酸的产生，并减少乳酸化修饰，进而促进糖尿病伤口愈合。

5、优选地，所述乳酸脱氢酶a抑制剂通过增加糖尿病伤口处的胶原纤维生成量，进而促进糖尿病伤口愈合。

6、糖尿病中高糖导致氧化应激、线粒体功能障碍、糖酵解增加，使乳酸含量增加，继而乳酸化修饰增加，引起糖尿病皮肤出现病变。而ldhai是有效的乳酸脱氢酶a抑制剂，可通过阻断乳酸脱氢酶a的活性来减少乳酸的产生。当前ldhai是否能适当抑制乳酸产生及乳酸化修饰而促进糖尿病伤口愈合尚不可知。为此，本发明通过对sd大鼠腹腔注射stz诱导糖尿病，并利用乳酸脱氢酶a抑制剂(ldhai，货号：gsk2837808a)局部隔日注射伤口，结果发现可以减少糖尿病伤口皮肤的乳酸产生量，减少乳酸化修饰，并增加伤口处的胶原纤维生成量，使伤口愈合速度显著加快，该研究结果为ldhai促进糖尿病伤口愈合提供了理论依据，提示ldhai有望用于治疗糖尿病伤口愈合，在制备促进糖尿病伤口愈合药物中具有重要的应用前景。

7、优选地，所述乳酸脱氢酶a抑制剂的结构式(cas号：1445879-21-9)如下所示：

8、

9、本发明第二方面提供了一种促进糖尿病伤口愈合的药物，所述药物以乳酸脱氢酶a抑制剂作为主要活性成分。

10、优选地，所述乳酸脱氢酶a抑制剂为cas号为1445879-21-9的乳酸脱氢酶a抑制剂。

11、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。更优选地，所述辅料为药物领域中可得到的功能性药用辅料，包括(但不限于)表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(plga)、透明质酸等。

12、优选地，所述药物的剂型可以是药学领域可接受的任一剂型。包括(但不限于)注射剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂。

13、优选地，所述药物的给药方式包括(但不限于)注射给药、口服给药。

14、更优选地，注射给药的用法和用量是：在伤口周围隔日注射ldhai(10μmol/l，150μl/只)，总共5次，直至伤口愈合。

15、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

16、本发明经研究发现，ldhai可通过适当抑制糖尿病皮肤乳酸的产生，减少乳酸化修饰，增加伤口处的胶原纤维的生成，从而促进糖尿病伤口愈合，为乳酸脱氢酶a为靶点的糖尿病伤口愈合的治疗提供了理论依据，并为未来的药物研发提供了基础。可见，ldhai可以适当减少糖尿病皮肤中乳酸的产生量，促进糖尿病皮肤伤口的愈合，且ldhai对糖尿病伤口愈合的促进作用与抑制皮肤乳酸化修饰有关，提示ldhai可应用于促进糖尿病足伤口的愈合，为临床糖尿病足溃疡伤口的愈合提供了新的治疗措施。

技术特征：

1.乳酸脱氢酶a抑制剂在制备促进糖尿病伤口愈合的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳酸脱氢酶a抑制剂通过阻断乳酸脱氢酶a的活性，减少乳酸的产生，并减少乳酸化修饰，进而促进糖尿病伤口愈合。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳酸脱氢酶a抑制剂通过增加糖尿病伤口处的胶原纤维生成量，进而促进糖尿病伤口愈合。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳酸脱氢酶a抑制剂的结构式如下所示：

5.一种促进糖尿病伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物以乳酸脱氢酶a抑制剂作为主要活性成分。

6.根据权利要求5所述的一种促进糖尿病伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求5所述的一种促进糖尿病伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂。

8.根据权利要求5所述的一种促进糖尿病伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物的给药方式包括注射给药、口服给药。

技术总结本发明属于医药技术领域，具体涉及乳酸脱氢酶A抑制剂在制备治疗糖尿病伤口愈合药物中的应用。本发明经研究发现，乳酸脱氢酶A抑制剂(LDHAi)可以促进糖尿病伤口的愈合。鉴于适当浓度的乳酸可促进细胞增殖，而过量乳酸则可抑制细胞生长，推测本发明的LDHAi可以适当抑制糖尿病皮肤乳酸的产生量，进而减少糖尿病皮肤的乳酸化修饰，增加伤口处胶原纤维的生成，最终促进糖尿病皮肤伤口的愈合，提示LDHAi可应用于促进糖尿病足伤口的愈合，为临床糖尿病足溃疡伤口的愈合提供了新的治疗措施。技术研发人员：吴良燕,汪佳欣,李兰兰,李凤娟,吴良秀,张创标,马彩霞受保护的技术使用者：暨南大学附属第一医院（广州华侨医院）技术研发日：技术公布日：2024/8/1