因子XIA2结构域结合抗体和其使用方法与流程

本公开涉及与因子xi(fxi)的苹果2(a2)结构域结合的抗体、包括这些抗体的组合物和其使用方法。

背景技术：

1、血液凝块(即，血栓)的形成是通过(a)接触通路或通过(b)外在通路引发的。两种通路通过(c)共同通路汇聚以激活凝血酶，所述凝血酶充当丝氨酸蛋白酶以将可溶性纤维蛋白原转化成不溶性纤维蛋白链。交联的纤维蛋白是血液凝块以及聚集的血小板和红细胞的主要组分。

2、外在通路缓和血管损伤时的止血。在此，暴露的组织因子(tf)激活因子vii(fvii)以形成fviia-tf复合物，所述复合物激活共同通路中的因子x(fx)以产生凝血酶原酶，所述凝血酶原酶产生凝血酶和随后的凝块形成。

3、接触通路与外在通路的不同之处在于所述接触通路较少涉及止血，但仍然影响凝块形成。在此，凝血是由内在事件引发的，如从血小板释放多磷酸盐或从嗜中性粒细胞挤出组蛋白和dna负载的嗜中性粒细胞细胞外陷阱(net)，所述内在事件激活因子xii(fxii)。经激活的fxii(即，fxiia)进一步激活因子xi(fxi)以形成fxia，这导致通过共同通路产生凝血酶。凝血酶和血小板产生的多磷酸盐还以前馈方式激活fxi，以放大凝块形成。

4、fxi是血浆蛋白酶fxia的酶原，所述酶原通过fix激活维持凝血酶产生。fxi是一种160kda的二硫键连接的同源二聚体，其中每个亚基从n末端到c末端由苹果结构域a1-a4和催化结构域(cd)组成。二硫键位于每个亚基的a4结构域之间。fxi亚基通过切割位于a4与cd结构域之间的arg-ile键中的一个或两个arg-ile键以形成fxia而被激活。通常据信，arg-ile键的切割是由fxiia和/或凝血酶催化的。

技术实现思路

1、本文提供了一种经分离的单克隆抗体和其抗原结合片段，所述经分离的单克隆抗体和其抗原结合片段与因子xi(fxi)的a2结构域结合(例如，特异性结合)。在本文所公开的实施例中的任何实施例中，所述抗体或其抗原结合片段可以与fxi的a2结构域特异性结合。本公开的所述经分离的抗体和抗原结合片段可用于治疗与fxi活性或表达相关的疾病和病症。

2、在其最广泛的方面，本公开提供了抗fxi抗体，所述抗fxi抗体阻断fxi活性或激活并减少血液凝块形成。这些抗体可以用于预防、治疗、减少有需要的患者的血流或组织中血液凝块形成的发生率或减少所述血液凝块形成的负面影响。优选地，抗fxi抗体减弱血栓形成而不扰乱止血。

3、在某些实施例中，所述抗fxi抗体可以用于治疗各种凝血病症或疾病，其中所述治疗所述疾病涉及使用抗凝血剂疗法并且其中由于使用抗凝血剂疗法而存在患者出血的风险。那些适应症、病症或疾病包含高风险心房纤颤、原发性静脉血栓栓塞(vte)预防、延长的vte治疗、急性冠状动脉综合征后复发性缺血的预防、终末期肾病、医疗装置(例如，机械心脏瓣膜、心室辅助装置、小口径移植物、中心静脉导管等)、体外回路等。

4、本公开的所述抗体可以是全长的(例如，igg1或igg4抗体)或可以仅包括抗原结合部分(例如，fab、f(ab')2或scfv片段)，并且可以被修饰以影响功能性，例如以消除残余效应子功能(reddy等人,2000,《免疫学杂志(j.immunol.)》164:1925-1933)。

5、本文的表1中列出了本公开的示例性抗fxi抗体。表1列出了所述示例性抗fxi抗体的示例性重链可变区(hcvr)、轻链可变区(lcvr)、重链互补决定区(hcdr1、hcdr2和hcdr3)以及轻链互补决定区(lcdr1、lcdr2和lcdr3)的氨基酸序列标识符和核酸序列标识符。表1还列出了示例性抗fxi抗体的示例性hcvr、lcvr、hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2以及lcdr3的核酸序列标识符。

6、本公开提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括hcvr，所述hcvr包括选自表1中列出的hcvr氨基酸序列中的任何hcvr氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

7、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括lcvr，所述lcvr包括选自表1中列出的lcvr氨基酸序列中的任何lcvr氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

8、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括hcvr和lcvr氨基酸序列对(hcvr/lcvr)，其包括表1中列出的hcvr氨基酸序列中的任何hcvr氨基酸序列与表1中列出的lcvr氨基酸序列中的任何lcvr氨基酸序列配对。根据某些实施例，本公开提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括表1中列出的示例性抗fxi抗体中的任何示例性抗fxi抗体内含有的hcvr/lcvr氨基酸序列对。

9、因此，在第一方面，本公开提供了一种经分离的抗体或其抗原结合片段，所述经分离的抗体或其抗原结合片段与血清凝血因子xi(fxi)结合，其中所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区(hcvr)内含有的三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，所述hcvr包括如表1中列出的氨基酸序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列；以及轻链可变区(lcvr)内含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，所述lcvr包括如表1中列出的氨基酸序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列。

10、在一个实施例中，所述抗fxi抗体或其抗原结合片段表现出一种或多种选自由以下组成的组的特性：

11、(a)是拮抗剂抗体；

12、(b)以小于约35pm的kd与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的；

13、(c)以小于约765pm的kd与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的；

14、(d)以大于约1,000分钟的解离半衰期(t1/2)与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的；

15、(e)以大于约23分钟的解离半衰期(t1/2)与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的；

16、(f)以小于约39pm的ic50抑制正常稀释血浆中fxi对因子xa(fxa)的激活至少约85％；

17、(g)以小于约10nm的ic50抑制正常稀释血浆中fxia对因子xa(fxa)的激活至少约25％；

18、(h)相对于全长fxi、pka1、pka3和pka4，与pka2结构域(即，苹果结构域2或a2)优先结合，如通过无标记生物层干涉测量法所确定的；

19、(i)与特异性结合fxipka2结构域内并与之重叠的表位的抗体竞争与fxi结合；

20、(j)使灵长类动物中的经激活的部分促凝血酶原激酶时间(aptt)(其是对内在凝血时间的量度)体内增加至少两倍，而不可测量地影响凝血酶原时间(pt)(其是对外在凝血时间的量度)；

21、(k)体内抑制灵长类动物中的5％-15％内在通路峰值凝血酶活性；

22、(l)在不使pt加倍的情况下，以约≤33nm的浓度将人血浆中的aptt体外延长约两倍；和/或

23、m)以约≥31nm的浓度体外抑制人血浆中的内在通路凝血酶产生，而在至多约500nm的剂量下对外在通路凝血酶产生没有影响。

24、在一个实施例中，本公开提供一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与因子xi(fxi)结合，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：(a)重链可变区(hcvr)的互补决定区(cdr)，所述hcvr包括如表1中列出的氨基酸序列；以及(b)轻链可变区(lcvr)的cdr，所述lcvr包括如表1中列出的氨基酸序列。

25、在一个实施例中，与fxi结合的所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:3或seq id no:31的hcvr序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列内含有的三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3)；以及seq id no:13的lcvr序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列内含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。

26、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括具有seqid no:3或seq id no:31的氨基酸序列的hcvr。

27、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段进一步包括具有seq id no:13的氨基酸序列的lcvr。

28、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括具有seqid no:3或seq id no:31的氨基酸序列的hcvr；以及具有seq id no:13的氨基酸序列的lcvr。

29、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括seq idno:3/13或seq id no:31/13的hcvr/lcvr氨基酸序列对的cdr。

30、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链cdr1(hcdr1)，所述hcdr1包括选自表1中列出的hcdr1氨基酸序列中的任何hcdr1氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

31、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链cdr2(hcdr2)，所述hcdr2包括选自表1中列出的hcdr2氨基酸序列中的任何hcdr2氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

32、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括重链cdr3(hcdr3)，所述hcdr3包括选自表1中列出的hcdr3氨基酸序列中的任何hcdr3氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

33、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链cdr1(lcdr1)，所述lcdr1包括选自表1中列出的lcdr1氨基酸序列中的任何lcdr1氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

34、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链cdr2(lcdr2)，所述lcdr2包括选自表1中列出的lcdr2氨基酸序列中的任何lcdr2氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

35、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括轻链cdr3(lcdr3)，所述lcdr3包括选自表1中列出的lcdr3氨基酸序列中的任何lcdr3氨基酸序列的氨基酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

36、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括hcdr3和lcdr3氨基酸序列对(hcdr3/lcdr3)，其包括表1中列出的hcdr3氨基酸序列中的任何hcdr3氨基酸序列与表1中列出的lcdr3氨基酸序列中的任何lcdr3氨基酸序列配对。根据某些实施例，本公开提供了抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括表1中列出的示例性抗fxi抗体中的任何示例性抗fxi抗体内含有的hcdr3/lcdr3氨基酸序列对。在某些实施例中，所述hcdr3/lcdr3氨基酸序列对是seq id no:9/19或seq id no:37/19。

37、本公开还提供了与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括表1中列出的示例性抗fxi抗体中的任何示例性抗fxi抗体内含有的一组六个cdr(即，hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2、lcdr3)。在某些实施例中，所述hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2、lcdr3氨基酸序列组是seq id no:5、7、9、15、17和19或seq id no:33、35、37、15、17和19。

38、用于鉴定hcvr和lcvr氨基酸序列内的cdr的方法和技术在本领域中是熟知的，并且可以用于鉴定本文所公开的指定hcvr和/或lcvr氨基酸序列内的cdr。可以用于鉴定cdr边界的示例性规约包含例如kabat定义、chothia定义和abm定义。一般来说，kabat定义基于序列可变性，chothia定义基于结构环区的位置，并且abm定义是kabat与chothia方法之间的折衷方案。参见例如，kabat,“免疫学所关注的蛋白质序列(sequences of proteins ofimmunological interest)”,马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院(national institutesof health,bethesda,md.)(1991)；al-lazikani等人,《分子生物学杂志(j.mol.biol.)》273:927-948(1997)；以及martin等人,《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》86:9268-9272(1989)。公共数据库也可用于鉴定抗体内的cdr序列。

39、在一个实施例中，本公开提供了一种与fxi结合的经分离的抗体或其抗原结合片段，所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括：

40、(a)hcdr1结构域，所述hcdr1结构域具有seq id no:5的氨基酸序列；

41、(b)hcdr2结构域，所述hcdr2结构域具有seq id no:7的氨基酸序列；

42、(c)hcdr3结构域，所述hcdr3结构域具有seq id no:9的氨基酸序列；

43、(d)lcdr1结构域，所述lcdr1结构域具有seq id no:15的氨基酸序列；

44、(e)lcdr2结构域，所述lcdr2结构域具有seq id no:17的氨基酸序列；以及

45、(f)lcdr3结构域，所述lcdr3结构域具有seq id no:19的氨基酸序列。

46、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括seq id no:5-7-9-15-17-19的一组六个cdr(hcdr1-hcdr2-hcdr3-lcdr1-lcdr2-lcdr3)。

47、在一个实施例中，本公开提供了一种与fxi结合的经分离的抗体或其抗原结合片段，所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括：

48、(a)hcdr1结构域，所述hcdr1结构域具有seq id no:33的氨基酸序列；

49、(b)hcdr2结构域，所述hcdr2结构域具有seq id no:35的氨基酸序列；

50、(c)hcdr3结构域，所述hcdr3结构域具有seq id no:37的氨基酸序列；

51、(d)lcdr1结构域，所述lcdr1结构域具有seq id no:15的氨基酸序列；

52、(e)lcdr2结构域，所述lcdr2结构域具有seq id no:17的氨基酸序列；以及

53、(f)lcdr3结构域，所述lcdr3结构域具有seq id no:19的氨基酸序列。

54、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括seq id no:33-35-37-15-17-19的一组六个cdr(hcdr1-hcdr2-hcdr3-lcdr1-lcdr2-lcdr3)。

55、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括与参考抗体竞争与fxi结合的抗体或其抗原结合片段，其中所述参考抗体与fxi的苹果2(a2或pka2)优先结合。

56、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段包括与参考抗体结合同一表位的抗体或其抗原结合片段，其中所述参考抗体与fxi的苹果2(a2或pka2)优先结合。

57、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约1,000pm的kd与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

58、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约500pm的kd与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

59、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约250pm的kd与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

60、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约100pm的kd与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

61、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约50pm的kd与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

62、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约25pm的kd与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

63、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约10分钟的解离半衰期(t1/2)与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

64、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约20分钟的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

65、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约60分钟的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

66、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约2小时的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

67、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约5小时的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

68、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约10小时的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

69、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约15小时的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

70、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约16小时的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

71、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约1,000分钟的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

72、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约100nm的kd与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

73、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约10nm的kd与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

74、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约1,000pm的kd与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

75、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约500pm的kd与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

76、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约5分钟的解离半衰期(t1/2)与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

77、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约10分钟的t1/2与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

78、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约15分钟的t1/2与人fxi结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

79、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约20分钟的t1/2与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

80、在一个实施例中，所述经分离的抗体或其抗原结合片段以大于约25分钟的t1/2与人fxia结合，如通过在25℃或37℃下的表面等离子体共振所测量的。

81、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约39pm的ic50抑制正常稀释血清中fxi对因子xa(fxa)的激活至少约85％。

82、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段以小于约10nm的ic50抑制正常稀释血清中fxia对因子xa(fxa)的激活至少约25％。

83、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段相对于全长fxi、pka1、pka3和pka4与pka2结构域(即，苹果结构域2或a2)优先结合，如通过无标记生物层干涉测量法所确定的。

84、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段与特异性结合fxipka2内并与之重叠的表位的抗体竞争与fxi结合。

85、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段使灵长类动物中的经激活的部分促凝血酶原激酶时间(aptt)(其是对内在凝血时间的量度)体内增加至少两倍，而不可测量地影响凝血酶原时间(pt)(其是对外在凝血时间的量度)。

86、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段将灵长类动物中的内在通路峰值凝血酶活性体内抑制约5％-15％、约1％-20％、约0.5％-25％、约3％-5％、约4％-6％、约5％-7％、约6％-8％、约7％-9％、约8％-10％、约9％-11％、约10％-12％、约11％-13％、约12％-14％、约13％-15％、约14％-16％、约15％-17％、约16％-18％、约17％-19％或约18％-20％。

87、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段以以下浓度将人血浆中的aptt体外延长约两倍：约100pm-100nm、约1nm-50nm、约5nm-40nm、约10nm-35nm、≤60nm、≤55nm、≤50nm、≤45nm、≤40nm、≤39nm、≤38nm、≤37nm、≤36nm、≤35nm、≤34nm、≤33nm、≤32nm、≤31nm、≤30nm、≤25nm或≤20nm。在此，在不使pt加倍的情况下，所述抗fxi使aptt延长约两倍。

88、在一个实施例中，与fxi结合的所述经分离的抗体或其抗原结合片段以以下浓度体外抑制人血浆中的内在通路凝血酶产生：约10nm-100nm、约15nm-500nm、约20nm-60nm、约25nm-50nm、≥25nm、≥26nm、≥27nm、≥28nm、≥29nm、≥30nm、≥31nm、≥32nm、≥33nm、≥34nm、≥35nm、≥36nm、≥37nm、≥38nm、≥39nm或≥40nm。在此，在至多约500nm的剂量下，所述抗fxi抑制内在通路凝血酶产生，而对外在通路凝血酶产生没有影响。

89、在第二方面，本公开提供了编码抗fxi抗体或其部分的核酸分子。例如，本公开提供了编码表1中列出的hcvr氨基酸序列中的任何hcvr氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的hcvr核酸序列中的任何hcvr核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

90、本公开还提供了编码表1中列出的lcvr氨基酸序列中的任何lcvr氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的lcvr核酸序列中的任何lcvr核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

91、本公开还提供了编码表1中列出的hcdr1氨基酸序列中的任何hcdr1氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的hcdr1核酸序列中的任何hcdr1核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

92、本公开还提供了编码表1中列出的hcdr2氨基酸序列中的任何hcdr2氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的hcdr2核酸序列中的任何hcdr2核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

93、本公开还提供了编码表1中列出的hcdr3氨基酸序列中的任何hcdr3氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的hcdr3核酸序列中的任何hcdr3核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

94、本公开还提供了编码表1中列出的lcdr1氨基酸序列中的任何lcdr1氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的lcdr1核酸序列中的任何lcdr1核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

95、本公开还提供了编码表1中列出的lcdr2氨基酸序列中的任何lcdr2氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的lcdr2核酸序列中的任何lcdr2核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

96、本公开还提供了编码表1中列出的lcdr3氨基酸序列中的任何lcdr3氨基酸序列的核酸分子；在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的lcdr3核酸序列中的任何lcdr3核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。

97、本公开还提供了编码hcvr的核酸分子，其中所述hcvr包括一组三个cdr(即，hcdr1、hcdr2、hcdr3)，其中所述hcdr1、hcdr2、hcdr3氨基酸序列组如表1中列出的示例性抗fxi抗体中的任何示例性抗fxi抗体所定义。

98、本公开还提供了编码lcvr的核酸分子，其中所述lcvr包括一组三个cdr(即，lcdr1、lcdr2、lcdr3)，其中所述lcdr1、lcdr2、lcdr3氨基酸序列组如表1中列出的示例性抗fxi抗体中的任何示例性抗fxi抗体所定义。

99、本公开还提供了编码hcvr和lcvr两者的核酸分子，其中所述hcvr包括表1中列出的hcvr氨基酸序列中的任何hcvr氨基酸序列的氨基酸序列，并且其中所述lcvr包括表1中列出的lcvr氨基酸序列中的任何lcvr氨基酸序列的氨基酸序列。在某些实施例中，所述核酸分子包括选自表1中列出的hcvr核酸序列中的任何hcvr核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列，以及选自表1中列出的lcvr核酸序列中的任何lcvr核酸序列的多核苷酸序列或其与其具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的基本上类似的序列。在根据本公开的此方面的某些实施例中，所述核酸分子编码hcvr和lcvr，其中所述hcvr和lcvr两者均衍生自表1中列出的同一抗fxi抗体。

100、在第三方面，本公开提供了能够表达包括抗fxi抗体的重链或轻链可变区的多肽的重组表达载体。例如，本公开包含重组表达载体，所述重组表达载体包括上文所提及的核酸分子中的任何核酸分子，即，编码如表1中列出的hcvr、lcvr和/或cdr序列中的任何hcvr、lcvr和/或cdr序列的核酸分子。还包含在本公开的范围内的是已经引入此类载体的宿主细胞，以及通过在允许产生抗体或抗体片段的条件下培养宿主细胞而产生抗体或其部分并且回收如此产生的抗体和抗体片段的方法。

101、本公开包含具有经修饰的糖基化模式的抗fxi抗体。在一些实施例中，例如，可使用修饰以去除不期望的糖基化位点，或者在寡糖链上存在的缺乏岩藻糖部分的抗体，以增加抗体依赖性细胞毒性(adcc)功能(参见shield等人,(2002)《生物化学杂志(jbc)》277:26733)。在其它应用中，可以进行半乳糖基化的修饰，以便修饰补体依赖性细胞毒性(cdc)。

102、在第四方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括与fxi特异性结合的至少一种本公开的抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的载剂。

103、在相关方面，本公开的特征在于一种组合物，所述组合物是抗fxi抗体和第二治疗剂的组合。在一个实施例中，所述第二治疗剂是有利地与抗fxi抗体组合的任何药剂。所述第二治疗剂可以用于减轻疾病或病症的至少一种症状。

104、在第五方面，本公开提供了一种用于增强由fxi介导的生物活性的方法，所述方法包括使fxi与生物学有效量的表1的拮抗剂抗fxi抗体接触或使fxi与含有生物学有效量的表1的拮抗剂抗fxi抗体的药物组合物接触。

105、在某些实施例中，所述生物活性是凝血或由于内在凝血通路引起的凝血，而不是由于外在(即，例如，组织因子诱导的)通路引起的凝血；并且当fxi或fxia与拮抗剂抗fxi抗体接触时，凝血或由于内在凝血通路引起的凝血而不是由于外在通路引起的凝血被抑制或以其它方式减少。

106、在第六方面，本公开提供了用于使用本公开的抗fxi抗体或抗体的抗原结合部分来治疗与fxi活性或表达相关的疾病或病症或与所述疾病或病症相关的至少一种症状的治疗方法。根据本公开的此方面的治疗方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包括本公开的抗体或抗体的抗原结合片段的药物组合物。所治疗的病症是通过靶向fxi和/或通过使fxi介导的凝血失活而改善、缓解、抑制或预防的任何疾病或病状。

107、在一个实施例中，本公开的抗fxi抗体可以提供一种治疗病理性内在凝血而不对止血产生不利影响的方法。在一个实施例中，本公开的抗fxi抗体可以提供治疗疾病、病症、以下中的任一种的凝血副作用、间接凝血作用的方法：因子v莱登(factor v leiden)；凝血酶原基因突变；防止凝血的天然蛋白质(如抗凝血酶、蛋白c和蛋白s)的缺陷；同型半胱氨酸的水平升高；纤维蛋白原或功能失调纤维蛋白原(血纤维蛋白原异常)的水平升高；因子viii、因子ix和/或因子xi的水平升高；异常纤溶系统，包含低纤溶酶原血症、异常纤溶酶原血症以及纤溶酶原激活剂抑制剂(pai-1)的水平升高；心房纤颤；癌症)；用于治疗癌症的一些药物(如它莫西芬(tamoxifen)、贝伐单抗(bevacizumab)、沙利度胺(thalidomide)和来那度胺(lenalidomide))的副作用；近期创伤或外科手术；中心静脉导管放置；肥胖症；妊娠；补充雌激素使用，包含口服避孕药(节育药))；激素替代疗法；长期卧床休息或不动；心脏病发作；充血性心力衰竭；中风和导致活动减少的其它疾病；肝素诱导的血小板减少症(由于肝素或低分子量肝素制剂引起的血液中血小板减少)；长途飞机旅行；抗磷脂抗体综合征；深静脉血栓形成或肺栓塞；骨髓增殖性病症，如真性红细胞增多症或原发性血小板增多症；夜间发作性血红蛋白尿症；炎性肠综合征；hiv/aids；肾病综合征；covid-19感染或刺突蛋白免疫效应等。

108、本公开的第七方面提供了一种预防受试者的血栓形成而不对止血产生不利影响的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的表1的fxi拮抗剂抗体或包括治疗有效量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物。

109、在一个实施例中，上述方法可以通过向有需要的受试者施用拮抗剂抗fxi抗体或其抗原结合片段来实现，其中所述拮抗剂抗fxi抗体包括重链可变区(hcvr)内含有的三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，所述hcvr包括如表1中列出的氨基酸序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列；以及轻链可变区(lcvr)内含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，所述lcvr包括如表1中列出的氨基酸序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列。

110、在一个实施例中，本公开的方法可以通过施用本公开的拮抗剂fxi抗体来实现，其中所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:3或seq id no:31的hcvr序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列内含有的三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3)；以及seq id no:13的lcvr序列或其与其具有至少90％序列同一性的基本上类似的序列内含有的三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。

111、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括hcvr，所述hcvr具有seq idno:3或seq id no:31的氨基酸序列。

112、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括lcvr，所述lcvr具有seq idno:13的氨基酸序列。

113、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括hcvr，所述hcvr具有seq idno:3的氨基酸序列；以及lcvr，所述lcvr具有seq id no:13的氨基酸序列。在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括hcvr，所述hcvr具有seq id no:31的氨基酸序列；以及lcvr，所述lcvr具有seq id no:13的氨基酸序列。

114、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:3/13或seq id no:31/13的hcvr/lcvr氨基酸序列对的cdr。

115、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括seq id no:3/13或seq id no:31/13的hcvr/lcvr氨基酸序列对。

116、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括：

117、(a)hcdr1结构域，所述hcdr1结构域具有seq id no:5的氨基酸序列；

118、(b)hcdr2结构域，所述hcdr2结构域具有seq id no:7的氨基酸序列；

119、(c)hcdr3结构域，所述hcdr3结构域具有seq id no:9的氨基酸序列；

120、(d)lcdr1结构域，所述lcdr1结构域具有seq id no:15的氨基酸序列；

121、(e)lcdr2结构域，所述lcdr2结构域具有seq id no:17的氨基酸序列；以及

122、(f)lcdr3结构域，所述lcdr3结构域具有seq id no:19的氨基酸序列。

123、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括具有seq id no:5-7-9-15-17-19的氨基酸序列的一组六个cdr(hcdr1-hcdr2-hcdr3-lcdr1-lcdr2-lcdr3)。

124、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括：

125、(a)hcdr1结构域，所述hcdr1结构域具有seq id no:33的氨基酸序列；

126、(b)hcdr2结构域，所述hcdr2结构域具有seq id no:35的氨基酸序列；

127、(c)hcdr3结构域，所述hcdr3结构域具有seq id no:37的氨基酸序列；

128、(d)lcdr1结构域，所述lcdr1结构域具有seq id no:15的氨基酸序列；

129、(e)lcdr2结构域，所述lcdr2结构域具有seq id no:17的氨基酸序列；以及

130、(f)lcdr3结构域，所述lcdr3结构域具有seq id no:19的氨基酸序列。

131、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段包括具有seq id no:33-35-37-15-17-19的氨基酸序列的一组六个cdr(hcdr1-hcdr2-hcdr3-lcdr1-lcdr2-lcdr3)。

132、在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与人fxi特异性结合。

133、在一个实施例中，待用本公开的抗fxi抗体治疗的疾病或病症是血栓形成以及由血栓形成引起的任何并发症。

134、据预想，与fxi活性或表达相关的任何疾病或病症适于用本公开的抗体进行治疗。这些病症可以包含有害凝块形成是风险的任何疾病或病状，尤其是但不限于内在凝血和止血对于患者来说是风险的那些病状。

135、通过阅读随后的详细描述，其它实施例将变得显而易见。