盐、晶型及其制备方法与流程

本技术提供了(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺的盐及其多种晶型，包括它们的制剂、它们的制备方法以及将它们用于治疗各种疾病和病症的方法。本技术还提供了包括(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐及其多种晶型的药物组合物、制备所述组合物的方法、及其用于治疗各种疾病和病症的方法。

背景技术：

1、美国专利8,710,245(简称‘245专利)描述了(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺，其具有以下化学结构：

2、

3、‘245专利中还公开了(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺在治疗、预防或控制情感障碍和其它各种中枢神经系统(cns)障碍中的用途。

4、药物最常通过固体剂型例如片剂和胶囊来口服给药。片剂作为一种剂型一直很受欢迎，因为它对于制造商(例如，制备的简单和经济性，包装、运输和配发的稳定性和方便性)和受试者(例如，剂量的准确性、紧密度、便携性、味道的温和性以及便于给药)来说具有诸多优点。片剂的制备几乎普遍要求活性药物成分(api)为固体。在固体api的制备中，必须获得具有可重现性能(包括化学纯度和组成)的产品。对于呈现多态性的晶体状固体api，重要的是制备所需的多晶型物，以确保药物的生物利用度和稳定性。除了多态性的考虑之外，片剂的制备通常对晶体粒径和形态很敏感。虽然许多结晶操作的目标是制备足够大、在标准过滤设备上易于分离的晶体，但通常又需要较小的粒径以提高溶解速率、改善生物利用度和促进片剂形成。这就非常需要一种可靠的、可重复用于制备贮存稳定、易于生物利用的(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺的药物剂型的方法。

技术实现思路

1、本技术提供了(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺的盐、包括所述盐的制剂或组合物、制备所述化合物、盐、制剂或组合物的方法以及所述盐的多种晶型。在各个方面，本技术涉及(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐的基本上纯的晶型，其制备方法，包括其的组合物、药物和制剂，以及使用它用于治疗各种疾病和病症的方法。

2、在各个方面，本技术提供了(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐((s)-tpma hcl)的晶型。在各实施例中，本技术提供了(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐的晶型a。在各实施例中，(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐盐酸盐的晶型a通过在2θ值为9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°和25.1±0.2°处具有多个峰的粉末x射线衍射图来表征，并且在各实施例中，其粉末x射线衍射图还在20.2±0.2°和20.8±0.2°处具有多个峰，以及在17.9±0.2°、24.8±0.2°和27.1±0.2°中的两处或更多处具有主峰。

3、在各实施例中，本技术提供了在光学上基本上纯的(s)-tpma hcl的晶型a。例如，在各种实施例中，本技术所提供的tpma hcl的晶型含有大于约90％的(s)-tpma hcl和小于约10％的(r)-tpma hcl、大于约95％的(s)-tpma hcl和小于约5％的(r)-tpma hcl、大于约97％的(s)-tpma hcl和小于约3％的(r)-tpma hcl、大于约99％的(s)-tpma hcl和小于约1％的(r)-tpma hcl、大于约99.5％的(s)-tpma hcl和小于约0.5％的(r)-tpma hcl、大于约99.7％的(s)-tpma hcl和小于约0.3％的(r)-tpma hcl，或者大于约99.9％的(s)-tpma和小于约0.1％的(r)-tpma hcl。

4、在各实施例中，本技术提供了在化学上基本上纯的(s)-tpma hcl的晶型a。例如，在各实施例中，本技术所提供的(s)-tpma hcl的晶型a具有大于约80％的化学纯度、大于约90％的化学纯度、大于约95％的化学纯度、大于约97％的化学纯度、大于约99％的化学纯度、大于约99.5％的化学纯度、大于约99.7％的化学纯度，或者大于约99.9％的化学纯度。在各实施例中，本技术所提供的(s)-tpma hcl的晶型a具有小于约8000ppm的残留溶剂、小于约6000ppm的残留溶剂、小于约4000ppm的残留溶剂、小于约2000ppm的残留溶剂、小于约1000ppm的残留溶剂、小于约800ppm的残留溶剂，或者小于约500ppm的残留溶剂。如通常所理解的，百万分之一(ppm)是基于溶剂的重量在化合物和溶剂的重量中的比例计算的(参看usp40，<467>一节)。

5、在各个方面，本技术提供了一种(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐的晶型a的制备方法。

6、在各实施例中，所述方法包括：

7、(a)将(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺游离碱溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；

8、(b)在包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入过量的hcl；以及

9、(c)分离晶体状的(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇是正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。

10、在各实施例中，提供了(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐的晶型a的制备方法，所述方法包括：

11、(a)将外消旋-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺与化学计量过量的(r)-扁桃酸在溶剂中混合；

12、(b)分离(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺r-扁桃酸盐；

13、(c)从(r)-扁桃酸盐中游离出(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺；

14、(d)将(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺溶解在包括4个碳或更少碳的烷基醇的溶剂体系中；

15、(e)向包括4个碳或更少碳的烷基醇中加入hcl；

16、(f)分离晶体状的(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐。在各实施例中，烷基醇是正丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，并且在各实施例中，烷基醇优选为异丙醇。

17、在各个方面，本技术提供了包括核心药片和任选存在包衣的固体口服剂型。上述核心药片包括：约30mg至约120mg的(s)-(4,5-二氢-7h-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-n-甲基甲胺盐酸盐的晶型a；以及以下物质中的一种或多种：(a)一种或多种填充剂，例如甘露醇和微晶纤维素等；(b)崩解剂；和(c)润滑剂。在各实施例中，可选的片剂包衣包括以下物质中的一种或多种：(a)聚合物包衣体系；和(b)抛光剂，例如巴西棕榈蜡。

18、在各个方面，本技术涉及使用包括(s)-tpma、其盐和多种晶型的组合物、制剂和/或药物用于治疗神经系统疾病或病症的方法。在各个方面，本技术涉及使用包括晶体状的(s)-tpma hcl的组合物、制剂和/或药物用于治疗神经系统疾病或病症的方法。在各优选实施例中，晶体状的(s)-tpma hcl包括(s)-tpma hcl的晶型a。所述神经系统疾病和病症包括但不限于：精神分裂症谱系障碍、精神分裂症的阴性症状、前期精神分裂症、妄想症、精神病、轻度精神病综合征、帕金森氏精神病、精神失调症、精神错乱、图雷特综合征、创伤后应激障碍、行为障碍、情感障碍、抑郁症、双相抑郁症、重度抑郁症、恶劣心境障碍、双相情感障碍、躁狂症、季节性情感障碍、强迫症、嗜睡症、rem行为障碍、药物滥用或药物依赖、lesch-nyhan综合征、威尔逊氏病、自闭症、阿尔茨海默病躁动和/或精神病，以及亨廷顿舞蹈病。

19、下面结合所附附图和表格对本技术的各个方面和实施例的详细描述，使得本技术的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。