一种杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺的制作方法

本发明属于医药中间体合成，涉及一种杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺。

背景技术：

1、胞嘧啶，化学名称为4-氨基-2-羰基嘧啶，分子式为c4h5n3o，cas登记号为71-30-7，其作为医药中间体可以用于抗真菌，抗癌，抗艾滋病病毒及抗乙肝病毒药物外，同时可用于制备抗新冠病毒药物阿兹夫定，拥有数千吨市场规模，用量增长可观，发展空间巨大。

2、杂多酸(hpa)是由杂原子和多原子按一定结构通过氧原子配位桥联的含氧多酸，是一种酸碱性和氧化还原性兼具的双功能绿色催化剂。对环境无污染，是一类大有前途的绿色催化剂，它可用作以芳烃烷基化和脱烷基反应、酯化反应、脱水/化合反应、氧化还原反应以及开环、缩合、加成和醚化反应等。因杂多酸独特的酸性、“准液相”行为、多功能(酸、氧化、光电催化)等优点在催化研究领域中受到研究者们的广泛重视。另外，由于杂多酸中杂原子种类繁多，其与多原子形成的含氧多酸的结构不同，性质也不相同。因此，其对于不同化学反应的催化作用的选择性和催化效率也不同。

3、目前，胞嘧啶的合成方法主要包括官能团转化法和pinner合成法，官能团转化法是研究最早的一类方法，但是由于成本高、对环境污染严重工业价值不大。目前国内生产胞嘧啶的技术主要是pinner合成法。

4、现有技术中关于胞嘧啶的合成工艺存在着诸多问题：

5、一、专利cn 115611815 a路线：

6、

7、3,3-二乙氧基丙烯腈和3,3-二甲氧基丙烯腈的制备都需要一个关键中间体：3-羟基丙烯腈金属盐。而3-羟基丙烯腈金属盐又需要乙腈、一氧化碳、氯乙烷、乙醇钠在高温高压下反应。本路线原料为乙腈，一氧化碳，尿素，使用原料成本较低廉，但高温高压下一氧化碳参与反应，安全风险较大，对生产设备要求高。

8、二、专利cn 103992278 a路线：

9、

10、该路线以氰乙酸乙酯为起始原料、尿素、原甲酸三乙酯，该方法虽然在一定程度上提高了产品收率，但该工艺操作复杂繁琐，原料耗用量大，收率提高较小，成本支出却大大增加，性价比低，难以满足规模化生产的经济效益需求废水较多。

11、三、专利cn 103880758 a路线：

12、

13、该路线虽减少了3-羟基丙烯腈钠盐与盐酸醇溶液反应生成3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈这一步骤，但需要使用双氧水，反应剧烈，不易操作，对设备要求较高且有较多三废产生且硫脲受热分解，产生有毒气体增加了生产。

14、这些合成胞嘧啶的方法都存在着合成原料困难而且操作复杂、危险性大、污染较严重的缺点。因此，急需一种高效环保的胞嘧啶绿色合成新工艺以解决现有制备工艺所存在的缺陷。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、为了克服现有技术缺陷，本发明提供一种高效环保的胞嘧啶的合成方法，该方法以3-羟基丙腈和尿素为原料，经过氧化，环化得到胞嘧啶，解决了现有技术中关于胞嘧啶制备的安全风险较大、对生产设备要求高，且反应收率较低、工艺流程较长，反应原料价格高，生产成本高的问题。

3、(二)技术方案

4、为实现以上目的，本发明所述的胞嘧啶的合成方法包括如下步骤：

5、以3-羟基丙腈，尿素为原料，在杂多酸(hpa)作为催化剂的作用下，在有机溶剂中，可实现以空气为氧化剂，一步反应即可实现母核环化与侧链对接氨化。

6、反应方程式为：

7、

8、合成原理为：杂多酸在反应体系中将3-羟基丙腈氧化为中间态3-氧代丙腈，同时利用其碱性将中间态3-氧代丙腈催化环合成胞嘧啶：

9、

10、本发明具体包括以下步骤：

11、以3-羟基丙腈，尿素为原料，在杂多酸(hpa)作为催化剂的作用下，在有机溶剂中，以空气为氧化剂，升温反应，反应结束后冷却，加入定量水；调节ph值，冷却，然后过滤、水洗、烘干后即可得到胞嘧啶。

12、所述升温反应中，反应温度为40-70℃，反应时间为6-10小时；

13、反应结束冷却温度为0-5℃；

14、有机溶剂与水的体积比为1：0.8-1.2；

15、所述调节ph值7-7.5；

16、调节ph值后冷却至10-15℃下过滤、水洗、烘干。

17、所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任意一种。

18、所述的杂多酸为含磷杂多酸。其结构通式为rehpmo11v1o40或h5cs2﹝pmo10v2o40﹞或h4cs2﹝pmo11v1o40﹞，其中re选自nd、la、ce；

19、优选的，所述的杂多酸为ndhpmo11v1o40、lahpmo11v1o40、cehpmo11v1o40中的一种或几种。

20、3-羟基丙腈、尿素、杂多酸之间的摩尔比为1：(1-1.2)：(0.05-0.3)。

21、(三)有益效果

22、本发明提供了一种高效环保的胞嘧啶绿色合成新工艺，制定了合理的叠缩方案，以3-羟基丙腈和尿素为原料，以杂多酸(hpa)作为催化剂，杂多酸在反应体系中将3-羟基丙腈氧化为中间态3-氧代丙腈，同时利用其碱性将中间态3-氧代丙腈催化环合成胞嘧啶。本发明采用特定的原料，通过杂多酸作用将催化氧化与嘧啶环化合并为一步，进一步简化了工艺操作，进一步降低了综合成本，生产过程三废产生较少，工艺安全性也有提升，且胞嘧啶的收率明显提高，最高可达90％以上。

技术特征：

1.一种杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，以3-羟基丙腈和尿素为原料，在杂多酸作为催化剂的作用下，一步反应制备胞嘧啶。

2.权利要求1所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，以3-羟基丙腈和尿素为原料，在杂多酸作为催化剂的作用下，在有机溶剂中，以空气为氧化剂，升温反应，反应结束后冷却，加入定量水；调节ph值，然后过滤、水洗、烘干后即得。

3.权利要求1或2所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，所述的杂多酸为含磷杂多酸，其结构通式为rehpmo11v1o40或h5cs2﹝pmo10v2o40﹞或h4cs2﹝pmo11v1o40﹞中的一种或几种，re选自nd、la、ce。

4.权利要求1或2所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，所述的杂多酸为ndhpmo11v1o40、lahpmo11v1o40、cehpmo11v1o40中的一种。

5.权利要求1-4任何一项所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，3-羟基丙腈、尿素、杂多酸之间的摩尔比为1：(1-1.2)：(0.05-0.3)。

6.权利要求2-5任何一项所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯中的任意一种。

7.权利要求2-5任何一项所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，有机溶剂与水的体积比为1：0.8-1.2。

8.权利要求2-5任何一项所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，所述升温反应中，反应温度为40-70℃，反应时间为6-10小时；反应结束冷却温度为0-5℃。

9.权利要求2-5任何一项所述的杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺，其特征在于，所述ph值7-7.5。

10.权利要求1-9任何一项所述的合成工艺在制备胞嘧啶中的应用。

技术总结本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种杂多酸催化的胞嘧啶的合成工艺。本发明以3‑羟基丙腈，尿素为原料，在杂多酸(HPA)作为催化剂的作用下，在有机溶剂中，以空气为氧化剂，升温反应，反应结束后冷却，加入定量水；调节pH值，冷却，然后过滤、水洗、烘干后即可得到胞嘧啶。本发明采用特定的原料，通过杂多酸作用将催化氧化与嘧啶环化合并为一步，进一步简化了工艺操作，进一步降低了综合成本，生产过程三废产生较少，工艺安全性也有提升，且胞嘧啶的收率明显提高，可达90％以上。技术研发人员：李伟受保护的技术使用者：李伟技术研发日：技术公布日：2024/8/1