连二噻唑衍生物的晶型及其制备方法和用途与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及连二噻唑衍生物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术：

1、晶型对化合物的物理性质有一定影响，对于具有多种晶型的药用化合物，因其晶格结构不同，除可能导致具有不同的外观如颜色、形状外，也会引起某些物理性质如熔点、溶解性、密度、稳定性、吸湿性等不同，进而导致其在体内可能会呈现出不同的溶出和吸收行为，在一定程度上会影响药用化合物的临床疗效和安全性。因此，在药物研发过程中，往往需要对拟进行临床开发的候选化合物进行系统的晶型研究，以找到合适的、具有良好物理化学性质的晶型进行后续的开发。

2、特定的晶型可产生与无定型物质或者另一种晶型不同的热力学行为。实验室中用诸如熔点仪、热重分析(tga)或差示扫描量热(dsc)技术测量热性质可将某特定晶型与无定型或者另一晶型区别开来。而且特定的晶型可产生特定的光谱性质，如粉末x衍射图谱数据和红外光谱数据均可用于表征特定的晶型。

3、式(i)所示化合物5-环丙基-n-(5-(羟胺)-5-戊酰基)-[2,2'-二噻唑]-4-酰胺是组蛋白去乙酰化酶(hdac)抑制剂，可作为抗肿瘤和治疗多发性硬化症方面的药物，目前国内处于临床研究阶段。

4、

5、专利cn102775368 a公开了式(i)化合物及其制备方法，未涉及式(i)化合物的相关晶型。

6、因此，本领域亟需开发一种具有良好物化性质、适合药物开发的式(i)化合物的晶型。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供新的具有稳定性好、流动性好、适合产业化等优点的式i所示化合物的晶型，即式i所示化合物的晶型及其制备方法和用途。

2、

3、本发明的第一方面，提供了一种式i所示化合物的晶体，所述晶体的晶型选自下组：晶型form i、晶型form ii、晶型form iii、或晶型form iv。

4、在另一优选例中，所述式i所示化合物的晶体是水合物或非水合物。

5、在另一优选例中，所述晶型form i的xrpd图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：13.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.2°±0.2°、24.2°±0.2°、27.4°±0.2°。

6、在另一优选例中，所述晶型form i还具有选自下组的一个或多个特征：

7、(i1)所述晶型form i的xrpd图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：9.3°±0.2°、12.8°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、16.2°±0.2°、16.3°±0.2°、17.6°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°、20.2°±0.2°、20.8°±0.2°、21.7°±0.2°、22.8°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、27.4°±0.2°、27.8°±0.2°、29.0°±0.2°、33.3°±0.2°、33.7°±0.2°；

8、(i2)所述晶型form i的xrpd图谱基本如图1所表征；

9、(i3)所述晶型form i在200.1℃下分解；

10、(i4)所述晶型form i的tga图谱基本如图2所表征；

11、(i5)所述晶型form i的dsc图谱的峰值温度为153.96℃；

12、(i6)所述晶型form i的dsc图谱基本如图3所表征；

13、(i7)所述晶型form i为无水合物；

14、(i8)所述晶型form i的粒径为1～200μm。

15、在另一优选例中，所述晶型form i还可以形成团聚体。

16、在另一优选例中，所述团聚体的粒径为5～600μm，较佳地50～400μm。

17、在另一优选例中，所述晶型form i由以下方法制备：

18、(k1)提供式i所示化合物；

19、(k2)将式i所示化合物与甲醇、异丙醇混合，降温，得晶型form i。

20、在另一优选例中，所述甲醇可分批次加入，可分两次加入。

21、在另一优选例中，所述混合在30～70℃下进行，优选45～65℃。

22、在另一优选例中，所述降温降至0～10℃。

23、在另一优选例中，所述降温的速率为5～20℃/h，优选10～15℃/h。

24、在另一优选例中，所述方法还包括后处理步骤。

25、在另一优选例中，所述后处理步骤包括熟化、过滤、干燥。

26、在另一优选例中，所述熟化在0～10℃下进行。

27、在另一优选例中，所述熟化的时间为7～10h。

28、在另一优选例中，所述干燥在40～60℃下进行，优选45～55℃。

29、在另一优选例中，所述晶型form ii的xrpd图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、17.3°±0.2°、18.2°±0.2°、21.8°±0.2°、24.2°±0.2°。

30、在另一优选例中，所述晶型form ii还具有选自下组的一个或多个特征：

31、(j1)所述晶型form ii的xrpd图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.8°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、17.2°±0.2°、18.2°±0.2°、21.4°±0.2°、21.8°±0.2°、22.6°±0.2°、24.2°±0.2°、25.1°±0.2°、25.3°±0.2°、26.2°±0.2°、26.7°±0.2°、28.7°±0.2°、31.2°±0.2°、32.4°±0.2°、32.7°±0.2°、36.0°±0.2°、36.4°±0.2°、36.7°±0.2°；

32、(j2)所述晶型form ii的xrpd图谱基本如图4所表征；

33、(j3)所述晶型form ii在30℃～140℃范围内失重4.67％；

34、(j4)所述晶型form ii的tga图谱基本如图5所表征；

35、(j5)所述晶型form ii的dsc图谱峰值温度为153.14℃；

36、(j6)所述晶型form ii的dsc图谱基本如图6所表征；

37、(j7)所述晶型form ii为一水化合物。

38、在另一优选例中，所述晶型form iii的xrpd图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.9°±0.2°、21.8°±0.2°、23.8°±0.2°、24.1°±0.2°、25.1°±0.2°、31.9°±0.2°。

39、在另一优选例中，所述晶型form iii还具有选自下组的一个或多个特征：

40、(m1)所述晶型form iii的xrpd图谱还包括1个或多个以上选自下组的2θ值：7.9°±0.2°、24.1°±0.2°、31.9°±0.2°；

41、(m2)所述晶型form iii的xrpd图谱基本如图7所表征；

42、(m3)所述晶型form iii在30℃～140℃范围内失重4.72％；

43、(m4)所述晶型form iii的tga图谱基本如图8所表征；

44、(m5)所述晶型form iii的dsc图谱的峰值温度为105.38和151.26℃；

45、(m6)所述晶型form iii的dsc图谱基本如图9所表征；

46、(m7)所述晶型form iii为一水化合物。

47、在另一优选例中，所述晶型form iv的xrpd图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.7±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、90.0±0.2°。

48、在另一优选例中，所述晶型form iv的xrpd图谱还包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、11.0°±0.2°、14.0°±0.2°、24.9°±0.2°、29.7°±0.2°、36.3°±0.2°。

49、在另一优选例中，所述晶型form iv还具有选自下组的一个或多个特征：

50、(n1)所述晶型form iv的xrpd图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、9.8°±0.2°、11.0°±0.2°、14.0°±0.2°、15.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.7°±0.2°、21.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.9°±0.2°、28.2°±0.2°、29.3°±0.2°、29.7°±0.2°、35.2°±0.2°、36.3°±0.2°；

51、(n2)所述晶型form iv的xrpd图谱基本如图10所表征；

52、(n3)所述晶型form iv在30℃～140℃范围内失重4.85％；

53、(n4)所述晶型form iv的tga图谱基本如图11所表征；

54、(n5)所述晶型form iv的dsc图谱的峰值温度为102.1和151.09℃；

55、(n6)所述晶型form iv的dsc图谱基本如图12所表征；

56、(n7)所述晶型form iv为一水化合物。

57、本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一发明所述晶体的制备方法，所述方法包括如下任一步骤：

58、(s1)溶剂混悬法：在25℃或50℃下，取式i化合物与第一溶剂混合，搅拌平衡40～50h后，离心，固体部分在空气中干燥，得晶体；

59、(s2)缓慢挥发法：将式i化合物加入到第二溶剂中，混匀，溶解，在25℃或50℃下缓慢挥发至干，收集固体，得晶体；

60、(s3)热溶液结晶：将式i化合物溶解在第三溶剂中，边搅拌边加热至50～80℃，直至完全溶解，过滤，滤液降温至内温40～60℃之间，加入晶种保温搅拌4～24小时，然后降温-20～10℃搅拌4～24小时，过滤后收集沉淀，得晶体。

61、在另一优选例中，在步骤(s1)中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、甲基异丁基酮、乙烷、庚烷、二乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、异丙醇、异戊醇、己烷、水、吲哚乙酸、或其组合。

62、在另一优选例中，在步骤(s2)中，所述第二溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙腈、四氢呋喃、甲基异丁基酮、硝基甲烷、乙酸乙酯、水、庚烷、正己烷、甲苯、异戊醇、或其组合。

63、在另一优选例中，在步骤(s3)中，所述第三溶剂选自下组：丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、庚烷、己烷、四氢呋喃、甲基异丁基酮、或其组合。

64、本发明的第三方面提供了一种本发明第一方面所述的晶体的制备方法，所述晶体的晶型为晶型form i，所述方法包括如下(s1)、(s2)、(s3)任一步骤：

65、(s1)溶剂混悬法：在25℃或50℃下，取式i化合物与第一溶剂混合，搅拌平衡40～50h后，离心，固体部分在空气中干燥，得晶型form i；

66、(s2)缓慢挥发法：将式i化合物加入到第二溶剂中，混匀，溶解，在25℃或50℃下缓慢挥发至干，收集固体，得晶型form i；

67、(s3)热溶液结晶：将式i化合物溶解在第三溶剂中，边搅拌边加热至60～80℃，直至完全溶解，然后放入冰浴或放入-20～0℃保存过夜，过滤后收集沉淀，得晶型form i。

68、在另一优选例中，在步骤(s1)中，所述第一溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、乙烷、庚烷、二乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、异丙醇、异戊醇、己烷、水、吲哚乙酸、或其组合。

69、在另一优选例中，在步骤(s2)中，所述第二溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乙腈、四氢呋喃、甲基异丁基酮、硝基甲烷、乙酸乙酯、水、庚烷、正己烷、甲苯、异戊醇、或其组合。

70、在另一优选例中，在步骤(s3)中，所述第三溶剂选自下组：丙酮、乙醇、庚烷、己烷、四氢呋喃、甲基异丁基酮、或其组合。

71、本发明的第四方面提供了一种本发明第一方面所述晶体的制备方法，所述晶体的晶型为晶型form ii的制备方法，所述方法包括如下(s1)、(s2)任一步骤：

72、(s1)溶剂混悬法：在25℃或50℃下，取式i化合物与第一溶剂混合，搅拌平衡40～50h后，离心，固体部分在空气中干燥，得晶型form ii；

73、(s2)缓慢挥发法：将式i化合物加入到第二溶剂中，混匀，溶解，在25℃或50℃下缓慢挥发至干，收集固体，得晶型form ii。

74、在另一优选例中，在步骤(s1)中，所述第一溶剂选自下组：甲苯、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮、硝基甲烷、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、吲哚乙酸、水、丙酮、或其组合。

75、在另一优选例中，在步骤(s2)中，所述第二溶剂选自下组：甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、水、甲苯、或其组合。

76、本发明的第五方面提供了一种本发明第一方面所述晶体的制备方法，所述晶体的晶型为晶型form iii的制备方法，所述方法包括步骤：将式i化合物加入到第二溶剂中，混匀，溶解，在25℃或50℃下缓慢挥发至干，收集固体，得晶型form iii。

77、在另一优选例中，所述第二溶剂选自下组：甲醇、四氢呋喃、水、或其组合。

78、本发明的第六方面提供了一种本发明第一方面所述晶体的制备方法，所述晶体的晶型为晶型form iv的制备方法，所述方法包括步骤：在25℃或50℃下，取式i化合物与第一溶剂混合，搅拌平衡40～50h后，离心，固体部分在空气中干燥，得晶型form iv。

79、在另一优选例中，所述第一溶剂为甲基乙基酮。

80、本发明第七方面提供了一种组合物，所述组合物包含(a)本发明第一方面所述的晶型；以及(b)药学上可接受的辅料或载体。

81、本发明第八方面提供了如本发明第一方面所述晶体的用途，用于制备治疗肿瘤、多发性硬化症、自身免疫疾病、或其组合的药物。

82、在另一优选例中，所述肿瘤包含但不限于下组：多发性骨髓瘤、淋巴瘤、结肠癌、胰腺癌、白血病、肺腺癌、乳腺癌、或其组合。

83、在另一优选例中，所述自身免疫疾病包含但不限于下组：风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、或其组合。

84、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。