一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法与流程

本发明涉及医药领域，特别涉及一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法。

背景技术：

1、7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈是一种重要的化工中间体，现有技术中，目前这一结构有两条主要的合成路线。

2、合成路线一：这一路线以3-卤代-4-硝基苯胺为原料，经两步反应得到7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈，此路线较短，且所用物料价格也比较低廉。合成路线如下：

3、

4、但是这一路线关环反应需要250℃左右的高温，并使溶液保持在弱回流状态。温度过低其转化率低，温度过高会使部分产品焦化，一般的制药设备难以达到，也难以进行安全地生产放大。

5、合成路线二：这一路线以2-氨基-4-卤代苯甲酸为原料，经四步反应得到7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈(cn 107778229 a)。合成路线如下：

6、

7、但是该路线第二步所用到的3-(二甲基氨)丙烯腈原料昂贵，导致成本高昂，而且硝化步骤存在较强的选择性问题，其异构体占比大且难避免，这也使得此路线收率较低，这些原因导致该路线不适合工业化生产。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法，其原料价廉易得，合成工艺简单、温和，使用常规设备即可满足工业化生产要求，操作流程简单。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法，包括下列步骤:

4、(1)采用2-氨基-4-卤代苯甲酸为原料，与酸酐反应生成2-酰氨基-4-卤代苯甲酸；

5、(2)2-酰氨基-4-卤代苯甲酸在强酸与硝酸的混酸存在下进行硝化，得到2-氨基-4-卤代-5-硝基苯甲酸；

6、(3)2-氨基-4-卤代-5-硝基苯甲酸在酸性条件下进行甲基化反应，得到2-氨基-4-卤代-5-硝基苯甲酸甲酯；

7、(4)2-氨基-4-卤代-5-硝基苯甲酸甲酯与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到(e)-4-卤代-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯；

8、(5)(e)-4-卤代-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯与乙腈在碱性条件下反应，得到7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈；

9、合成路线如下：

10、

11、其中，rco-为氨基保护基，x为氯、溴或者碘，进一步优选为氯。

12、步骤(1)中，所述酸酐为乙酸酐、boc酸酐、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐中的一种。

13、步骤(1)中，反应温度为100～150℃，进一步优选为100～120℃，反应时间为12～24h，进一步优选为12～16h。

14、步骤(1)中，反应完毕后，向反应液中加水，然后过滤得到固体进入步骤(2)反应。

15、步骤(2)中，所述强酸为浓硫酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲磺酸、三氟乙酸酐中的一种，进一步优选为浓硫酸。

16、步骤(2)中，反应温度为0～70℃，进一步优选为0～30℃，反应时间为1～4h。

17、步骤(2)中，所述2-酰氨基-4-卤代苯甲酸与硝酸的摩尔比为1:1.0～1.2。

18、步骤(2)中，反应结束之后，先降温，然后加入水，并过滤，洗涤得到的粗产品直接进入步骤3)反应。

19、步骤(3)中所述催化剂为二氯亚砜、浓硫酸、三氯氧磷中的一种，进一步优选为浓硫酸。

20、步骤(3)中，反应温度为50～100℃，进一步优选为80～100℃，反应时间为10～24h。

21、步骤(3)中，反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7-8，搅拌0.5～5小时后过滤，烘干得到粗产品直接进入步骤(4)反应。

22、步骤(4)中，所用亚胺化试剂为n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛或n,n-二甲基甲酰胺和三氯氧磷组合物。

23、步骤(4)中，反应温度为50～100℃，进一步优选为80～100℃，反应时间为1～4h。

24、步骤(4)中，反应完毕之后，将温度降到室温，加水进行淬灭，然后继续降温至1～5℃搅拌0.5～5小时，过滤，烘干得到粗产品直接进入步骤(5)。

25、步骤(5)中，所述碱性条件所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基氨基钠中的一种，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃、叔丁醇中的一种或几种，进一步优选为四氢呋喃。

26、作为优选，步骤(5)中，所述的碱为正丁基锂，反应温度为-50～-70℃。

27、步骤(5)中，反应完毕后，加水淬灭，再加入乙酸乙酯，搅拌静置后分液，水相再用乙酸乙酯萃取，有机相旋干，柱层析后得到目标产品。

28、同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

29、(1)采用本发明的制备方法，关环反应不需要采用高温，反应条件温和，反应易于控制，并能有效减少副反应的发生；

30、(2)采用本发明的制备方法，所采用的原料2-氨基-4-卤代苯甲酸价廉易得，容易获得，并且硝化反应选择性高，有利于提高整个路线的收率和纯度。

技术特征：

1.一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法，其特征在于，包括下列步骤:

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酸酐为乙酸酐、boc酸酐、三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐中的一种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为100～150℃，反应时间为12～24h。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述强酸为浓硫酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲磺酸、三氟乙酸酐中的一种。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为0～70℃，反应时间为1～4h。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述酸性条件所用的试剂为二氯亚砜、浓硫酸、三氯氧磷中的一种。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，反应温度为50～100℃，反应时间为10～24h。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所用亚胺化试剂为n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛或n,n-二甲基甲酰胺和三氯氧磷组合物。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，反应温度为50～100℃，反应时间为1～4h。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述碱性条件所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基氨基钠中的一种；

技术总结本发明提供一种7‑卤代‑6‑硝基‑1,4‑二氢喹啉‑4‑酮‑3‑甲腈的制备方法，该制备方法采用以2‑氨基‑4‑卤代苯甲酸为原料，依次经过乙酰化、硝化、甲酯化、亚胺化反应和关环反应，得到7‑卤代‑6‑硝基‑1,4‑二氢喹啉‑4‑酮‑3‑甲腈，该制备方法原料价廉易得，合成工艺简单、温和，操作流程简单，使用常规设备即可满足工业化生产要求。技术研发人员：吴祥飞,张雪松,张兆轶,赵震,顾修岩,丁伟,蔡磊受保护的技术使用者：浙江普洛家园药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/5