一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法

本发明涉及卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物合成。

背景技术：

1、吲哚啉-2，3-二酮及其衍生物在染料，医药，农药中有着广泛的用途。吲哚啉-2，3-二酮衍生物因抗癌、抗菌、抗病毒、抗真菌，抗氧化，抗结核、抗疟疾、抗糖尿病、抗惊厥、镇痛和抗炎等药用特性而备受关注。同时吲哚啉-2，3-二酮作为一种杂环化合物，被认为是药物化学中重要的支架材料。因此，合成含有此类骨架的化合物越来越受到有机合成化学家的重视。

2、人类首次通过化学法得到吲哚啉-2，3-二酮是以靛蓝为原料，经氧化而得。经过多年的探究发展，后续又陆续开发出了如：baeyer、sandmeyer、stolle、martinet、gassman、claisen、ma、lollar、satish等吲哚啉-2,3-二酮合成方法，代表实例(1)～(9)如下所示：

3、baeyer：

4、

5、sandmeyer：

6、

7、stolle：

8、

9、martinet：

10、

11、gassman：

12、

13、claisen：

14、

15、ma：

16、

17、lollar：

18、

19、satish：

20、

21、以上方法产生因多因反应条件苛刻、收率低、底物选择受限多，或因产生三废多，以及反应中存在区域选择性等问题，导致在实际应用中收到限制。

22、近年来，人们又相继开发出了一些步骤简单、反应条件温和的不同结构为底物的制备吲哚啉-2，3-二酮的方法。如下图式所示方法，但多以较昂贵的贵金属催化剂活化底物，以及区域选择性差使应用受限，仅停留在实验室研究阶段。

23、

24、综上，虽然现有技术中合成吲哚啉-2，3-二酮的方法有很多，但在构建吲哚啉-2，3-二酮化合物的同时引入卤素的方法却未见有报道。而吲哚啉-2，3-二酮5位或7位具有卤素是经催化偶联合成重要活性物质中间体的重要途径，有鉴于此，发明一种工艺简单、成本低的关于卤代吲哚啉-2，3-二酮化合物的制备方法尤为重要。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、成本低、环境友好的卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明提供了一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其包括以式i所示的邻硝基芳基-2-氧代丙酸或其酯为原料，在溶剂中，卤素离子存在的酸性条件下，铜粉或铜盐(i或ii价)催化一步反应生成式ii所示的卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物，反应式如下：

4、

5、其中，ar可以为苯环或芳杂环、r取代的苯环或芳杂环、芳香稠环或芳香稠杂环、r取代的芳香稠环或芳香稠杂环；

6、所述芳杂环为含有1或2或3个选自于n、s、o的杂原子的五元或六元环；

7、所述芳香稠环为二环芳香烃或三环芳香烃；

8、所述芳香稠杂环为含由1-4个选自于n、s、o的杂原子的二环或三环芳香烃；

9、r为单取代或多取代基团，可独立的选自h、f、cl、br、i、no2、cn、cf3、conr2r3、c1-c5直链或支链烷基、r4取代或未取代的c1-c5直链或支链烷氧基、nr2r3、coor5；

10、r1选自h、c1-c5直链或支链烷基；

11、r2、r3和r5独立的选自h、c1-c5直链或支链烷基；

12、r4选自吗啉环、哌嗪环、哌啶环。

13、x选自f、cl、br、i。

14、作为本发明的一些优选实施方式，所述c1-c5直链或支链烷基选自-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-ch2ch(ch3)2、-c(ch3)3、-ch(ch3)ch2ch3、-ch(ch3)(ch2)2ch3、-(ch2)4ch3、-ch(ch2ch3)2、-ch2c(ch2)3、-ch2ch(ch3)ch2ch3、-c(ch3)2ch2ch3、-ch(ch3)ch(ch3)2、-(ch2)2ch(ch3)2；

15、c1-c5直链或支链烷氧基选自-och3、-och2ch3、-och(ch3)2、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-och2ch(ch3)2、-oc(ch3)3、-och(ch3)ch2ch3、-o(ch2)4ch3、-och(ch3)(ch2)2ch3、-och(ch2ch3)2、-och2c(ch2)3、-och2ch(ch3)ch2ch3、-oc(ch3)2ch2ch3、-och(ch3)ch(ch3)2、-o(ch2)2ch(ch3)2；

16、所述芳杂环选自吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯；

17、所述芳香稠环选自萘环、蒽环和菲环；

18、所述芳香稠杂环选自喹啉环、异喹啉环、吲哚环或嘌呤环；

19、作为本发明的一些优选实施方式，所述酸性条件选自质子酸。

20、作为本发明的一些优选实施方式，所述铜或铜盐包括选自铜粉、氧化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟醋酸铜等。

21、作为本发明的一些优选实施方式，所述酸选自盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸，优选盐酸、氢溴酸。

22、作为本发明的一些优选实施方式，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、甲酸、乙酸、丙酸、n,n-二甲基甲酰胺。

23、作为本发明的一些优选实施方式，所述反应的温度范围为室温至回流温度，优选70～110℃。

24、作为本发明的一些优选实施方式，所述步骤为：在反应容器中，依次加入式i化合物、溶剂、酸、铜或其盐，所述酸和/或铜盐含卤素离子，加热1～20小时，优选5～15小时，经后处理即得。

25、作为本发明的一些优选实施方式，所述式i化合物的摩尔数与所述溶剂的体积之比为1:1～1:5，所述式i化合物与所述酸的摩尔比例为1:1～1:12，优选1:2～1:5。

26、作为本发明的一些优选实施方式，所述式i化合物与所述铜或铜盐(i或ii价)的摩尔比例为1:0.5～1:6，优选1:1～1:3。

27、采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

28、本发明通过邻硝基芳基-2-氧代丙酸酯或其酸一步合成卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物，工艺简单、成本低、环境友好。

29、本发明所提供了一种全新的合成路线，收率可观，为卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备提供了新思路。

技术特征：

1.一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以式i所示的邻硝基芳基-2-氧代丙酸或其酯为原料，在溶剂中，卤素离子存在的酸性条件下，铜粉或铜盐(i或ii价)催化一步反应生成式ii所示的卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述c1-c5直链或支链烷基选自-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3、-ch2ch(ch3)2、-c(ch3)3、-ch(ch3)ch2ch3、-ch(ch3)(ch2)2ch3、-(ch2)4ch3、-ch(ch2ch3)2、-ch2c(ch2)3、-ch2ch(ch3)ch2ch3、-c(ch3)2ch2ch3、-ch(ch3)ch(ch3)2、-(ch2)2ch(ch3)2；

3.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸性条件选自质子酸。

4.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮化合物的制备方法，其特征在于，所述铜或铜盐包括选自铜粉、氧化铜、氯化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、碘化铜、碘化亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟醋酸铜等。

5.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸，优选盐酸、氢溴酸。

6.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、甲酸、乙酸、丙酸、n,n-二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度范围为室温至回流温度，优选70～110℃。

8.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤为：在反应容器中，依次加入式i化合物、溶剂、酸、铜或其盐，所述酸和/或铜盐含卤素离子，加热1～20小时，优选5～15小时，经后处理即得。

9.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述式i化合物与所述溶剂的摩尔体积mol/l比为1:1～1:5，所述式i化合物与所述酸的摩尔比例为1:1～1:12，优选1:2～1:5。

10.根据权利要求1所述的一种卤代吲哚啉-2，3-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述式i化合物与所述铜或铜盐(i或ii价)的摩尔比例为1:0.5～1:6，优选1:1～1:3。

技术总结本发明涉及一种卤代吲哚啉‑2，3‑二酮类化合物的制备方法，其包括以邻硝基芳基类‑2‑氧代丙酸或其酯为原料，在溶剂中，在卤素离子存在的酸性条件下，铜粉或铜盐(I或II价)催化下一步反应生成卤代吲哚啉‑2，3‑二酮类化合物，本发明所提供的方法，工艺简单、成本低、环境友好、收率可观，为卤代吲哚啉‑2，3‑二酮类化合物的制备提供了新思路。技术研发人员：李林,柴乐辉,律涛,张云,张宇,伍正伟受保护的技术使用者：河北医科大学技术研发日：技术公布日：2024/8/5