一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法与流程

本发明涉及药物制备领域，特别是涉及一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法。

背景技术：

1、日本大冢公司开发的瑞巴派特是近年来上市的一种新型胃粘膜保护剂。研究表明瑞巴派特可以激活胃部的上皮生产因子及其受体在正常胃粘膜和溃疡胃粘膜上的表达，促进上皮细胞增生、再生以及腺体的重建。目前瑞巴派特在促进胃溃疡愈合，抑制胃部幽门螺旋杆菌繁殖等方面具有良好的疗效。作为新型的胃粘膜保护剂、抗溃疡药物，瑞巴派特在胃溃疡和急性胃粘膜损伤治疗中占有重要地位。瑞巴派特原料药的重要起始原料为4-溴甲基喹啉酮，其结构如图1所示；4-溴甲基喹啉酮的制备，目前都是由4-溴乙酰乙酸苯胺经脱水成环得到，结构如图2所示；4-溴乙酰乙酸苯胺溶解到3～8倍重量的浓硫酸中，之后为此反应温度在50℃左右反应。在该步反应中，催化剂一般选用浓硫酸既做催化剂，又作为溶剂使用。在反应完成后，将反应液慢慢加入到水中。产物会从水中析出，过滤得到固体；以上方法需要使用大量浓硫酸，会对设备造成腐蚀，增加工艺过程的危险性，同时在后处理过程中，会产生大量的稀硫酸废水，生产一吨产品会产生20吨25％浓度的硫酸废水，该稀硫酸废水处理成本相当高。

2、为了解决浓硫酸所带来的废水问题，有文献(4-溴甲基-2(h)喹啉酮的合成研究,李新阳等,2014年,41卷,6期,70页)采用多聚磷酸作为催化剂和脱水剂，同时还有发明专利(cn105753781a)利用溶剂带水，所带的水经装有五氧化二磷的设备干燥后，再回流到反应体系中，从而推动脱水关环反应的进行；以上方案克服了使用浓硫酸的弊端，但是又造成了大量含磷废水的产生，由于磷排放指标十分严格，因此含磷废水更加难以处理，废水处理成本更高，环境风险更大；

3、因此，寻找一种操作安全简单，废水量小，低成本，适于工业化生产的4-溴甲基喹啉酮的制备方法，对降低相关药物生产成本和环境保护具有重要意义。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的不足，本发明提供一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，以解决背景技术中提出的现有技术中通过浓硫酸、多聚磷酸作为催化剂反应会产生大量废水且成本较高的问题。

2、为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，包括以下步骤：

3、s1、准备4-溴-乙酰乙酰苯胺，并将其溶解在3-8倍体积的甲苯有机溶剂中，降至室温后，滴加入1-2.5当量的环合试剂，滴加完后搅拌12小时；

4、s2、加3倍体积水淬灭反应，加入碳酸钠调节ph到6-7，再经过离心、水洗和烘干后得到4-溴甲基喹啉酮。

5、优选的，所述s1步骤中的有机溶剂还包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯乙烷和甲基叔丁基醚，选用包括甲苯在内的其中一种。

6、优选的，所述s1步骤中的环合试剂为三氟化硼乙醚络合物。

7、优选的，所述s1步骤中反应的温度范围为0-20摄氏度。

8、与现有技术相比，本发明能达到的有益效果是：本发明的制备方法选用了甲苯为优选的一系列有机溶剂，以及三氟化硼乙醚络合物的环合试剂，高收率的得到4-溴甲基喹啉酮，生产一吨产品产生4-5吨中性废水，解决了现有技术中产生硫酸废水、含磷废水量大的不足之处，研究设计操作简单，收率高，三废少，适合工业化生产，有很高的应用价值。

技术特征：

1.一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中的有机溶剂还包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯乙烷和甲基叔丁基醚，选用包括甲苯在内的其中一种。

3.根据权利要求1所述的一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中的环合试剂为三氟化硼乙醚络合物。

4.根据权利要求1所述的一种4-溴甲基喹啉酮的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中反应的温度范围为0-20摄氏度。

技术总结本发明公开了一种4‑溴甲基喹啉酮的制备方法，包括以下步骤：S1、准备4‑溴‑乙酰乙酰苯胺，并将其溶解在3‑8倍体积的甲苯有机溶剂中，降至室温后，滴加入1‑2.5当量的环合试剂，滴加完后搅拌12小时；S2、加3倍体积水淬灭反应，加入碳酸钠调节pH到6‑7，再经过离心、水洗和烘干后得到4‑溴甲基喹啉酮；本发明的制备方法选用了甲苯为优选的一系列有机溶剂，以及三氟化硼乙醚络合物的环合试剂，高收率的得到4‑溴甲基喹啉酮，生产一吨产品产生4‑5吨中性废水，解决了现有技术中产生硫酸废水、含磷废水量大的不足之处，研究设计操作简单，收率高，三废少，适合工业化生产，有很高的应用价值。技术研发人员：高瑞敏,施鹰,王新飞,项峰受保护的技术使用者：山东洪方精细化工有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/5