一种氟苯尼考高分散可溶性粉剂及其制备方法与流程

本发明属于兽药制备，具体涉及一种氟苯尼考高分散可溶性粉剂及其制备方法。

背景技术：

1、氟苯尼考(florfenicol)作为一种重要的兽用抗生素，自问世以来便以其独特的抗菌机制和广谱的抗菌活性在兽医临床上获得了广泛的应用。它是第三代酰胺醇类抗生素的代表药物，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均表现出强大的抗菌效果，尤其在治疗家畜和家禽的呼吸道、消化道及泌尿生殖道感染等方面展现出了显著的治疗效果。

2、尽管氟苯尼考在抗菌活性方面表现出色，但在实际应用过程中，其溶解性和稳定性却成为制约其疗效发挥的重要因素。氟苯尼考原料药微溶于水的特性会导致其在溶解过程中需要较长的时间和较大的能量，从而影响其在兽医临床上的使用效果。此外，微溶于水的氟苯尼考在经口服进入动物胃肠道后，会与食物、食糜混合在一起，使得药物难以从食物中游离出来，降低了其在消化液中的溶出度。溶出度的降低意味着氟苯尼考在胃肠道中的吸收量减少，进而影响到其在体内的分布和药效的发挥。此外，氟苯尼考的稳定性也是影响其应用效果的关键因素。在储存和使用过程中，药物可能因受到光照、温度、湿度等环境因素的影响而发生降解或变质，进而影响其疗效和安全性。针对上述问题，开发一种高效、稳定、易于吸收且安全的氟苯尼考高分散可溶性粉剂显得尤为重要。

技术实现思路

1、针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种氟苯尼考高分散可溶性粉剂及其制备方法。

2、本发明所述的技术效果通过如下技术方案来实现的：一种氟苯尼考高分散可溶性粉剂，由氟苯尼考、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、正硅酸乙酯、十六烷基三甲基溴化铵、聚乙烯吡咯烷酮、改性羟丙甲纤维素、聚乙二醇、戊二醛组成。

3、本发明的另一方面，提供一种氟苯尼考高分散可溶性粉剂的制备方法，包括以下步骤：

4、s1：将氟苯尼考和单硬脂酸甘油酯溶解在异丙醇中，水浴加热控制温度40～50℃，300rpm持续搅拌30～60min后，持续缓慢加入十二烷基硫酸钠并继续上述搅拌10～15min，搅拌完成后，使用超声波处理5～20min，设置频率20～40khz，功率密度2～10w/cm2，冰浴控制温度在10℃，处理完成后，获得药物-脂质混合溶液；

5、s2：将正硅酸乙酯加入无水乙醇中，溶解均匀后加入1wt%的hcl溶液调节ph为3～5，室温下400～600rpm搅拌反应60min，获得前驱体溶液；将十六烷基三甲基溴化铵加入25wt%乙醇溶液中，室温下400～600rpm搅拌5min后滴加氨水，继续搅拌10min，获得模版剂溶液；

6、s3：将步骤s2中制备的模版剂溶液以5～10ml/min的速度加入步骤s2中制备的前驱体溶液中，室温下400～600rpm搅拌10min后，600w超声处理10～20min，获得混合溶液；将混合物溶液100℃水浴加热24h，自然冷却至室温，8000rpm离心5min，取沉淀，去离子水和乙醇交替洗涤，80℃干燥12h，干燥后产物在550℃空气中煅烧3h，获得介孔二氧化硅；

7、s4：将步骤s1中制备的药物-脂质混合溶液和步骤s3中制备的介孔二氧化硅混合，室温下控制转速100～200rpm机械搅拌10～15min，水浴加热提升温度至40～50℃，继续上述搅拌10min，获得混合溶液a；将聚乙烯吡咯烷酮加入混合溶液a中，室温下使用磁力搅拌器500～800rpm搅拌10min，搅拌完成后，持续缓慢加入改性羟丙甲纤维素和聚乙二醇，继续上述搅拌20～30min后，获得胶体溶液；

8、s5：将戊二醛缓慢加入步骤s4中制备的胶体溶液，室温下机械搅拌控制转速100～200rpm反应5～10min，8000～10000rpm离心5～10min，取上清液0.22μm微孔滤膜过滤，去离子水多次洗涤，50℃真空干燥12h，获得氟苯尼考粉剂。

9、优选地，步骤s1中所述氟苯尼考、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠与异丙醇的用量之比为0.1g:0.9g:0.015～0.02g:20～30ml。

10、优选地，步骤s2中所述正硅酸乙酯与无水乙醇体积之比为1:10；所述十六烷基三甲基溴化铵与乙醇溶液用量之比为1g:20～30ml；所述正硅酸乙酯、十六烷基三甲基溴化铵与氨水的用量之比为1ml:0.25～0.4g:0.5ml。

11、优选地，步骤s4中所述改性羟丙甲纤维素的制备方法包括如下步骤：

12、a1：将羟丙甲纤维素溶解于异丙醇中，水浴加热提升温度至40～50℃，100～200rpm搅拌10min后，加入0.1mol/l的naoh溶液调节ph至10～11，在反应过程中持续缓慢加入单氯乙酸，继续上述温度和转速进行搅拌，反应1～2h后，盐酸调节ph至中性，获得改性溶液；

13、a2：向步骤a1中制备的改性溶液中持续缓慢加入戊二醛，室温下100～200rpm搅拌反应5～10min后，8000rpm离心10min，0.22μm微孔滤膜过滤，去离子水洗涤三次，50℃真空干燥8～12h，获得改性羟丙甲纤维素。

14、优选地，步骤a1中所述羟丙甲纤维素、异丙醇和单氯乙酸的用量之比为1g:20～30ml:0.1～0.2g。

15、优选地，步骤a2中所述戊二醛与羟丙甲纤维素的用量之比为0.25～0.4ml:1g。

16、优选地，步骤s4中所述介孔二氧化硅与步骤s1中的氟苯尼考质量之比为1～3:1；所述聚乙烯吡咯烷酮、改性羟丙甲纤维素、聚乙二醇与步骤s1中的氟苯尼考质量之比为0.1～0.15:0.05～0.1:0.01～0.05:0.1。

17、优选地，步骤s5中所述戊二醛的用量为胶体溶液体积的0.5%。

18、本发明的有益效果如下：

19、本发明利用固体脂质纳米粒(单硬脂酸甘油酯)将氟苯尼考包裹，形成纳米级离子，有效提高其在水中的溶解性，同时，纳米级的粒子表现出更大的表面积与体积比，加速了氟苯尼考和溶剂之间接触，促进其溶解分散；此外，本发明通过正硅酸乙酯制备出介孔二氧化硅，为氟苯尼考提供大量吸附位点，当氟苯尼考被吸附在空隙中时，这可以进一步有效增加其在溶液中的浓度，固体脂质纳米粒(单硬脂酸甘油酯)提供的纳米级载体不仅增加了溶解性，还通过其稳定的脂质核保护氟苯尼考免受外部环境的降解，同时纳米尺寸有利于细胞的摄取，有效提高生物可用性。

20、本发明利用聚乙烯吡咯烷酮和改性羟丙甲纤维素可以形成稳定的药物-载体网络，不仅增加了溶液的粘度，形成了稳定的胶体系统以防止氟苯尼考成分的聚集，还通过形成保护层，有效减少了热能对氟苯尼考的直接作用，还提高了制剂的溶解性以及稳定性；药物-载体网络能够有效保护介孔二氧化硅载体不易破碎，同时也增加了制剂的整体生物相容性；介孔二氧化硅的高载物量和聚乙烯吡咯烷酮及改性羟丙甲纤维素的增溶效果共同作用于提高氟苯尼考粉剂在体内的溶出速率，进而增强粉剂的生物可用性。聚乙二醇的添加更加优化了网络的柔韧性和稳定性，通过其与水分子的相互作用，帮助维持氟苯尼考在溶液中的均匀分散性；同时，聚乙二醇的存在能够调剂制剂内部环境，通过协同排湿作用，有效降低湿度对于氟苯尼考稳定性影响；通过使用戊二醛对含有改性羟丙甲纤维素的粉剂进行轻度交联处理，可以有效进一步增强制剂的物理稳定性，减少氟苯尼考的快速释放，增加生物相容性。本发明通过固体分散技术，将氟苯尼考以分子级别分散在辅助材料中，转化为更易溶的非晶态形式，显著增加了其在水中的溶解速度。

21、此外，本发明通过构建形成的稳定药物-载体网络不仅可以有助于防止氟苯尼考成分的聚集和降解，确保了氟苯尼考在储存和运输过程中的稳定性，提供有效的保护，有效避免受到光、热和氧化影响。