一种用于关节软骨修复的双层水凝胶及其制备方法
- 国知局
- 2024-08-22 14:21:27
本发明涉及一种用于关节软骨修复的双层水凝胶及其制备方法。
背景技术:
1、关节软骨的自我修复能力差,一旦发生损伤,很难自行修复,最终会发生不可逆的病理改变,演变为创伤性关节炎或骨性关节炎,严重影响患者的生活质量。目前,治疗关节软骨损伤的方法主要有软骨下骨板钻孔术、骨膜软骨膜移植术、关节削磨成形术、自体软骨细胞移植术等,另外,运用电流、电磁波、激光、超声、微波等刺激软骨细胞增殖也能取得一定的疗效。但这些方法都不能产生和正常软骨一样的修复组织。
2、关节软骨损伤的修复目前仍面临较大的难题,软骨破坏总是伴随着关节下骨损伤,这会影响上软骨的新陈代谢并进一步加速其恶化。尽管在设计治疗策略时,软骨和软骨下骨逐渐被视为一个整体结构,并且提出双相支架是满足软骨和骨同时愈合的更好选择,但具仍有一定的局限性,比如由不同的材料所制造的双相支架,由于没有连续相,导致两层的粘合强度较弱。
3、贻贝足对水下的各种表面具有显著的粘附力,它含有大量的氨基酸多巴胺,其中包括二苯酚。二苯酚在贻贝粘附中起着关键作用,一方面,二苯酚可通过氢键、静电相互作用和π-π配位等多种弱相互作用与表面结合,另一方面,二苯酚具有内聚作用,并被氧化成高活性醌,通过自交联以增强体内聚力。因此,利用海贻贝激发的仿生方法,可以制造在潮湿环境中具有较强粘附性能的水凝胶并用于关节软骨修复。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种用于关节软骨修复的双层水凝胶,该水凝胶以儿茶酚改性的壳聚糖为主要原料,并在上、下两层水凝胶中交联不同的药物以实现对关节软骨损伤更好地修复。
2、本发明的技术方案如下:
3、本发明首先提供一种用于关节软骨修复的双层水凝胶,包括上层水凝胶和下层水凝胶,其中,上层水凝胶中含有氧化海藻酸钠、儿茶酚壳聚糖和葛根素;下层水凝胶中含有氧化海藻酸钠、儿茶酚壳聚糖、姜黄素和氧化锌纳米颗粒,并且,所述儿茶酚壳聚糖是作为交联剂,一方面,其分子结构中的氨基与氧化海藻酸钠上的醛基发生反应生成亚胺键,从而形成质构特性稳定的水凝胶;另一方面,其分子结构中的邻苯二酚基团与氧化锌纳米颗粒发生离子络合反应,从而改善水凝胶的机械性能,所述姜黄素被吸附于氧化锌纳米颗粒的表面。
4、进一步地,本发明提供一种制备所述双层水凝胶的方法,包括以下步骤:
5、(1)向壳聚糖溶液中加入3,4-二羟苯基丙酸,调节ph至4-6,然后加入edc反应,产物透析后冷冻干燥,得儿茶酚壳聚糖;
6、(2)将氧化锌纳米颗粒分散于dmso中,然后加入姜黄素振荡吸附,离心后干燥,将姜黄素吸附于氧化锌纳米颗粒的表面;
7、(3)将氧化海藻酸钠溶于pbs,加入步骤(2)得到的吸附姜黄素的氧化锌纳米颗粒,然后加入儿茶酚壳聚糖水溶液,搅拌形成下层水凝胶;将氧化海藻酸钠溶于pbs,然后加入儿茶酚壳聚糖和葛根素的水溶液,搅拌形成上层水凝胶。
8、步骤(1)中,所述壳聚糖与3,4-二羟苯基丙酸的质量比为1:1-1.5,优选为1:1.2。
9、步骤(2)中,所述氧化锌纳米颗粒与姜黄素的质量比为0.2-0.5:0.2,优选为0.4:0.2
10、所述下层水凝胶中,氧化海藻酸钠:吸附姜黄素的氧化锌纳米颗粒:儿茶酚壳聚糖的质量比为0.5-5:0.1-1:0.5-5,优选为2:0.5:3。
11、所述上层水凝胶中,氧化海藻酸钠:儿茶酚壳聚糖:葛根素的质量比为0.5-5:0.5-5:0.1-1,优选为2: 2:0.3。
12、其中,步骤(1)中的反应温度为25-40℃,反应时间8-15小时。
13、锌是人体所需的必要元素,对骨的生长发育起着重要的作用,它可以促进成骨细胞分化矿化、抑制破骨细胞分化和活性,达到刺激骨吸收的目的。因氧化锌纳米颗粒其有着毒性低、化学稳定,高生物相容等优点,在骨修复治疗方面有着广泛的使用。它的成骨机制来自于锌离子的释放,除此之外,锌离子可以激活丝裂原激活的蛋白激酶途径,促进骨钙素基因区域的表达。
14、葛根素可以缓解骨关节炎和保护软骨细胞。葛根素通过上调amp激活蛋白激酶/增殖物激活的受体γ共激活剂-1信号通路来改善大鼠模型中的骨关节炎。此外,葛根素可以改变小鼠单核细胞/巨噬细胞的功能,具有软骨保护作用并且促进软骨细胞的增殖。
15、姜黄素抑制toll样受体4介导的信号通路,从而抑制巨噬细胞向m1极化,降低慢性炎症诱导纤维化包封的风险。此外,姜黄素通过激活磷脂酰肌醇-33-激酶/蛋白激酶b/核因子红系3相关因子信号通路,减轻了核因子-κb配体诱导的破骨细胞吸收的受体激活剂并增强了干细胞的骨分化。
16、本发明通过合适的手段,构建双层水凝胶,由于双层水凝胶和药物姜黄素、葛根素的协同促进功能,表层软骨和下面的骨骼可以实现再生。同时,支架可以为软骨在其表面逐渐爬行提供稳定的机械支撑。后期,随着双层水凝胶的降解和药物的释放加速骨再生,新的软骨可以在底层新形成的骨的帮助下保持结构和功能的完整性。
17、本发明的有益效果是:
18、1)本发明提供的双层水凝胶中含有两种药物,其中,上层葛根素具有软骨保护作用并且促进软骨细胞的增殖。下层姜黄素能促进血管生成,同时促进成骨细胞增殖和分化,因此将二者联用后能产生协同效应更有利于关节软骨修复。
19、2)本发明以儿茶酚改性过的壳聚糖作为作为交联剂,儿茶酚壳聚糖具有生物可降解性、低细胞毒性等特点;同时载姜黄素的氧化锌纳米颗粒可在儿茶酚壳聚糖的交联下参与水凝胶的形成,不仅满足了本发明双载药水凝胶的制备条件,而且还使产品具备较好的机械性能和生物相容性,能更好地应用于体内关节软骨修复。
20、3)本发明还具有材料来源广泛,价格低廉,工艺简单,适合大规模生产等优点。
技术特征:1.一种用于关节软骨修复的双层水凝胶,包括上层水凝胶和下层水凝胶,其中,上层水凝胶中含有氧化海藻酸钠、儿茶酚壳聚糖和葛根素;下层水凝胶中含有氧化海藻酸钠、儿茶酚壳聚糖、姜黄素和氧化锌纳米颗粒,并且,所述儿茶酚壳聚糖是作为交联剂,一方面,其分子结构中的氨基与氧化海藻酸钠上的醛基反应生成亚胺键并形成质构特性稳定的水凝胶;另一方面,其分子结构中的邻苯二酚基团与氧化锌纳米颗粒发生离子络合反应,从而改善水凝胶的机械性能,所述姜黄素被吸附于氧化锌纳米颗粒的表面。
2.一种制备权利要求1所述双层水凝胶的方法,其特征在于包括以下步骤:
3.如权利要求2所述的双层水凝胶制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述壳聚糖与3,4-二羟苯基丙酸的质量比为1:1-1.5,优选为1:1.2。
4.如权利要求2所述的双层水凝胶制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述氧化锌纳米颗粒与姜黄素的质量比为0.2-0.5:0.2,优选为0.4:0.2。
5.如权利要求2所述的双层水凝胶制备方法,其特征在于:所述下层水凝胶中,氧化海藻酸钠:吸附姜黄素的氧化锌纳米颗粒:儿茶酚壳聚糖的质量比为0.5-5:0.1-1:0.5-5,优选为2:0.5:3。
6.如权利要求2所述的双层水凝胶制备方法,其特征在于:所述上层水凝胶中,氧化海藻酸钠:儿茶酚壳聚糖:葛根素的质量比为0.5-5:0.5-5:0.1-1,优选为2: 2:0.3。
7.如权利要求2所述的双层水凝胶制备方法,其特征在于:步骤(1)中的反应温度为25-40℃,反应时间8-15小时。
8.权利要求1所述的双层水凝胶在制备关节软骨修复材料中的应用。
技术总结本发明公开了一种用于关节软骨修复的双层水凝胶,包括上层水凝胶和下层水凝胶,其中,上层水凝胶中含有氧化海藻酸钠、儿茶酚壳聚糖和葛根素;下层水凝胶中含有氧化海藻酸钠、儿茶酚壳聚糖、姜黄素和氧化锌纳米颗粒。本发明以儿茶酚改性过的壳聚糖作为作为交联剂,儿茶酚壳聚糖具有生物可降解性、低细胞毒性等特点;同时载姜黄素的氧化锌纳米颗粒可在儿茶酚壳聚糖的交联下参与水凝胶的形成,不仅满足了本发明双载药水凝胶的制备条件,而且还使产品具备较好的机械性能和生物相容性,能更好地应用于体内关节软骨修复。技术研发人员:许沛虎,陈玟卉,徐海星,黄志军,董玥涵,孔俊佳,杨宇燃,周旸受保护的技术使用者:武汉理工大学技术研发日:技术公布日:2024/8/20本文地址:https://www.jishuxx.com/zhuanli/20240822/278303.html
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