一种阿利克仑中间体化合物的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体的合成相关，具体为一种阿利克仑中间体化合物的制备方法。

背景技术：

1、阿利克仑(aliskiren，cas：173334-57-1)系一新分子实体，是美国fda批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。据预测，至2015年阿利克仑销售额将达21亿美元。

2、阿利克仑片(商品名：tekturna)：剂型：薄膜包衣片；150，300mg；研制公司：诺华公司；批准上市时间：2007-03-06；适应证：用于高血压的治疗，可以单独使用或与其他抗高血压药物联合使用。

3、阿利克仑作用机制：可直接抑制肾素分泌，从而阻止血管紧张素原向angi的转化，并抑制raas系统的负反馈作用。临床研究表明：服药后患者血液肾素活性降低约50％～80％，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85％～90％的患者血压有明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0.6-0.9。aliskiren可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此突然中断给药不会引起血压的快速反弹。aliskiren与其他抗高血压药物(如氢氯噻嗪和缬沙坦)联合给药，降压效果均优于分别单独给药。由于阿利吉仑对临床治疗高血压和慢性肾病具有良好的效果， 因而目前倍受各大制药公司的瞩目，在其结构中存在一关键的片段，该关键的片段由3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺构建。由于阿利吉仑的剂量比较大，作为一个治疗高血压的药物，因而不仅要求在成本上严格控制并且要求在质量上可靠保障。 由于3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺为阿利吉仑的关键中间体，因此在质量上要求极为严苛。

4、因此，开发一条低成本、适合工业化生产的3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺的合成路线具有重大意义。目前公开了很多种合成方法，但都存在不完善之处，在工业化生产方面没有太大的价值。文献报道的方法主要有以下几种：

5、1.buckley等人报道了以1-硝基异丁烯为原料，与氰化钾反应，然后用兰尼镍还原得到3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。该路线中原料1-硝基异丁烯在市场中没有大量供应，且合成难度较大，另外需用到剧毒品氰化钾，且还原反应效果不理想，故此路线不适合大规模工业生产。

6、2.cn1990461a报道了应用氰基乙酰胺为起始原料，在乙醇钠和碘化钾作用下进行甲基化反应，再经氢化还原得到3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。原料氰基乙酰胺市场有售，但另一原料碘化钾却是价格昂贵的化工原料，故此方法不适合工业化生产。

7、3.ep-a-1548024报道了以氨基特戊醇为起始原料，经氯甲酸苄酯保护，氯化钌和高碘酸钠氧化及氨解和氢化脱保护反应得到3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。该路线合成步骤较长，且合成路线中用到价格昂贵的催化剂和原料，因此不适合工业化生产。

8、4.at502804和wo2011012319a1报道了以氯代特戊酰氯为起始原料，经氨解，酯化及氢化还原等步骤得到3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。所报道路线存在合成步骤较多，操作繁琐，需要高温高压条件及所涉反应情况复杂等缺点而不适合于工业化生产。

9、5.wo2011091677a1报道了以氰基乙酸衍生物为起始原料，在甲基化试剂作用下进行甲基化反应及氨解和氢化还原反应得到3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺。该路线存在步骤较长，成本高等缺点，不适合工业化生产。

10、因此，为解决上述问题，特提供一种新的技术方案来满足需求。

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明旨在提供一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，通过特戊酰氯的氯化得到氯代特戊酰氯，氯代特戊酰氯进一步胺化得到目标中间体化合物3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺，制备方法简单易行，收率高，产物纯度高，产物后处理容易适合工业化扩大规模生产，本发明技术方案如下所示：

2、一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，包括以下合成步骤：

3、第一步，氮气保护下将化合物ⅰ与氯气通过泵按传输比例通过预处理器混合2～3min，混合温度60℃，传输到微通道光氯化反应器中，反应温度控制在78～85℃，紫外光照射下光氯化反应制得氯代特戊酰氯反应液，精馏得到特戊酰氯以及氯代特戊酰氯反应液，特戊酰氯回流回储存罐，氯代特戊酰氯反应液进一步精馏得到氯代特戊酰氯，即化合物ⅱ；

4、第二步，将第一步所得的化合物ⅱ溶于有机溶剂，加入催化剂，滴加氨水溶液，室温下反应4～6h，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅲ；

5、本发明反应路线如下所示：

6、。

7、进一步的，所述第一步反应所用微通道光氯化反应器管壁内涂有二氧化钛薄膜，所述微通道光氯化反应器中反应液的停留时间为25～35s。

8、进一步的，所述第一步反应中紫外线通过多频段紫外灯环绕微通道光氯化反应器设置，所述紫外线波长为340nm～380nm。

9、进一步的，所述第一步反应中氯气与特戊酰氯传输比例摩尔比为1:1.05～1.25。

10、进一步的，所述二氧化钛薄膜的厚度为2～2.5mm，所述二氧化钛薄膜为二氧化钛与氯化锌的混合物，所述氯化锌的质量分数为10～30wt%。

11、进一步的，所述第二步反应所用催化剂为三乙胺。

12、进一步的，所述第二步反应所用溶剂为氯仿。

13、进一步的，所述第二步反应所用氨水的浓度为2mol/ml。

14、进一步的，所述第二步反应所用催化剂用量为化合物ⅱ的2～3eq。

15、进一步的，所述三步反应化合物ⅱ与氨水的摩尔量之比为1:2～2.5。

16、本发明的有益效果是：1.本发明通过微通道反应对反应的进程进行有效的控制，操作简单易行，原料消耗少，副产物少，后处理简单，适合工业化扩大规模生产；2.本发明原料廉价易得，可以有效降低生产成本，且本发明的制备方法收率高，纯度好，原子利用率高，废弃物少，环保性好；3.本发明的制备方法反应反应路线短，制备效率高，可以有效节约生产原料，降低生产成本。

技术特征：

1.一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于包括以下合成步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用微通道光氯化反应器管壁内涂有二氧化钛薄膜，所述微通道光氯化反应器中反应液的停留时间为25～35s。

3.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中紫外线通过多频段紫外灯环绕微通道光氯化反应器设置，所述紫外线波长为340nm～380nm。

4.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第一步反应中氯气与特戊酰氯传输比例摩尔比为1:1.05～1.25。

5.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述二氧化钛薄膜的厚度为2～2.5mm，所述二氧化钛薄膜为二氧化钛与氯化锌的混合物，所述氯化锌的质量分数为10～30wt%。

6.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为三乙胺。

7.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用溶剂为氯仿。

8.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用氨水的浓度为2mol/ml。

9.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂用量为化合物ⅱ的2～3eq。

10.根据权利要求1所述的一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述三步反应化合物ⅱ与氨水的摩尔量之比为1:2～2.5。

技术总结本发明公开了一种阿利克仑中间体化合物的制备方法，通过特戊酰氯的进一步氯化反应得到氯代特戊酰氯，氯代特戊酰氯进一步胺化得到目标中间体化合物3‑氨基‑2,2‑二甲基丙酰胺。本发明的有益效果是：本发明操作简单易行，副产物少，后处理简单，适合工业化扩大规模生产；本发明原料廉价易得，可以有效降低生产成本，且本发明的制备方法收率高，纯度好，原子利用率高，废弃物少，环保性好；本发明的制备方法反应反应路线短，制备效率高，可以有效节约生产原料，降低生产成本。技术研发人员：曹蒙,罗小冬,尹强,蒋南山,王增根受保护的技术使用者：江苏阿尔法药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/20