一种地塞米松环氧物的制备方法与流程

本发明属于医药化合物制备，具体是涉及到一种地塞米松环氧物的制备方法。

背景技术：

1、地塞米松是一种合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用。地塞米松常用于治疗各种炎症和免疫相关的疾病，如哮喘、风湿性关节炎、皮肤炎症、过敏反应等，可以减轻炎症引起的症状，抑制免疫系统的反应，并帮助控制过敏反应。

2、专利申请公布号为cn 117430654 a的专利公开了一种地塞米松中间体的制备方法，地塞米松中间体的结构式如下：，地塞米松中间体为地塞米松环氧物，结构式为的酯化物。通过制备得到地塞米松环氧物，可以很方便的得到地塞米松。

3、专利申请公布号为cn 117431292 a的专利公开了一种一步发酵法制备地塞米松环氧水解物的方法，反应路线为

4、。

5、专利申请公布号为cn 108395465 a的专利公开了一种地塞米松环氧水解物的合成方法，反应路线如下：

6、。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种地塞米松环氧物的制备方法，工艺路线较短，废水量少且成本低，同时具有较好的收率和纯度。

2、本发明实施例提供一种地塞米松环氧物的制备方法，将化合物ⅱ、相转移催化剂、弱碱和溶剂混合，反应，得到地塞米松环氧物；所述化合物ⅱ的结构式为：

3、，x为卤素。

4、在其中一个实施例中，x为氯或溴，优选为氯。

5、在其中一个实施例中，还加入有催化剂，所述催化剂为碘盐或溴盐。

6、在其中一个实施例中，催化剂为碘化钾、碘化钠、溴化钾或溴化钠。

7、在其中一个实施例中，所述的溶剂为乙酸乙酯水溶液。

8、在其中一个实施例中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。

9、在其中一个实施例中，所述弱碱为醋酸盐。

10、在其中一个实施例中，所述化合物ⅱ的制备方法为，化合物ⅰ和溴羟化试剂在强酸反应体系下，反应得到化合物ⅱ，所述化合物ⅰ的结构式为：

11、，x为卤素（优选为氯或溴，更优选为氯）。

12、在其中一个实施例中，所述溴羟化试剂为二溴海因或n-溴代丁二酰亚胺。

13、在其中一个实施例中，所述强酸为氟硼酸、高氯酸或浓硫酸。

14、在其中一个实施例中，所述化合物ⅱ的制备方法中，反应的溶剂为丙酮、四氢呋喃或二氧六环。

15、在其中一个实施例中，所述化合物ⅱ的制备反应完成后，进行后处理纯化，提高收率和纯度，后处理纯化的操作优选为：将反应体系和亚硫酸盐（优选亚硫酸钠）混合，离心，过滤，滤饼和溶剂（优选为乙酸乙酯或丙酮）混合，离心，得到，地塞米松环氧物中间体。

16、在其中一个实施例中，制备方法为，

17、1、加入有机溶剂（有机溶剂为丙酮、四氢呋喃或二氧六环，优选为10-15v丙酮和0.5-1.5w水），0.05-0.3w 强酸（强酸为氟硼酸、高氯酸或浓硫酸，优选为40%氟硼酸溶液），搅拌降温至-10～5℃。

18、2、控温至-5～5℃，分批次加入溴羟化试剂（溴羟化试剂为二溴海因或n-溴代丁二酰亚胺，优选为二溴海因），共计0.5-0.65w（每次加料间隔10分钟），加毕-5～5℃保温反应2-4.5h。

19、tlc跟踪：取体系打入水中，摇匀，加入二氯甲烷萃取，上层水相丢弃，取下层有机相进行tlc检测，若未反应完全，每隔一段小时取样检测至无原料。

20、3、反应毕，控温0～10℃将上述体系转入亚硫酸钠水溶液（亚硫酸钠水溶液可以替换为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾以及上述任意两种碱的混合物）。加完后控制在5～10℃，搅拌50～60分钟。亚硫酸钠水溶液的配制方法：瓶内加入0.6-1.0w亚硫酸钠和30w饮用水，搅拌溶清后降温至0～5℃。

21、4、离心，得到的滤饼投入打浆釜内，往釜内加入0.8-1.5v丙酮，于-5-5℃打浆1h，离心，得地塞米松环氧物中间体湿品。

22、5、反应釜内加入溶剂（优选为5.4-6.5w 乙酸乙酯，0.2w水），地塞米松环氧物中间体湿品，催化剂（催化剂为碘化钾、碘化钠、溴化钾或溴化钠，优选为0.02-0.05w碘化钾），相转移催化剂（优选为0.02-0.06w四丁基溴化铵），以及弱碱（弱碱为醋酸盐，优选为1-1.5w醋酸钾）。升温至回流，反应6～8小时。取样跟踪（取体系1ml，加入二氯甲烷2ml溶解，tlc确认无原料剩余，展开剂甲苯：丙酮=4:1）。

23、6、反应完全，降温至60-65℃，反应釜加入2w乙酸乙酯以及6w饮用水，搅拌30min后静置分液，保留有机相，控温≤55℃，真空度≤-0.08mpa，浓缩有机相至糊状，加入2-3v饮用水继续浓缩至几乎无馏分，降温至室温。

24、7、反应釜内投入有机溶剂（有机溶剂为乙醇、异丙醇、氯仿中的一种或多种，优选为甲醇），0.15-0.4w亚硫酸钠（亚硫酸钠可以替换为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾以及上述任意两种碱的混合物）以及1w饮用水，升温至回流，反应4-6小时。tlc跟踪检测至无原料（展开剂为甲苯:丙酮=2:1）。反应毕，降温至45～50℃。控温≤55℃，真空度≤-0.08mpa，浓缩至糊状，加入2-3v饮用水继续浓缩至几乎无馏分。降温至20～30℃，加入8w饮用水，将反应体系降温至5～10℃，搅拌析晶1～3小时。放料过滤，水洗，得地塞米松环氧物湿品。

25、8、反应釜内加入10v二氯甲烷、8v甲醇以及上述湿品。升温溶清，加入0.05w活性炭脱色，过滤，滤液控温≤55℃，真空度≤-0.08mpa，浓缩至糊状，加入2-3v甲醇继续浓缩至小体积，降温至0-10℃，离心、滤饼于60-65℃干燥，得地塞米松环氧物合格品。

26、x为氯时，本发明的反应路线为：

27、。

28、本发明的有益效果是，一般来说，从化合物ⅰ得到地塞米松环氧物时，需要经过上溴、环氧、酯化以及水解四步，本发明先将化合物ⅰ上溴，再经过一锅法直接得到地塞米松环氧物。该制备方法工艺路线短，废水量少且成本低，适合于工业化生产，具有很高的工业化价值。

29、本发明选用化合物ⅰ作为初始原料，生成溴羟化中间体，然后通过相转移催化剂、弱碱和溶剂反应，一锅法直接得到地塞米松环氧物。本发明的中间体为溴羟化中间体，如果替换为其他卤素元素的羟化中间体，比如氟羟化中间体，本发明的第二步将不能够顺利进行，原因是本反应步骤的碱为弱碱，只会发生21位的酯化，而不是环氧和水解。本发明发现如果中间体为溴羟化中间体，加入相转移催化剂、弱碱后，可以直接进行环氧、酯化以及水解。

30、本发明在第二步时，加入催化剂碘盐或溴盐，可以极大的缩短反应的时间，更重要的是，可以明显的提高反应的收率和纯度，使反应的收率从50%提升至80%左右，纯度从80.5%提升至99.5%以上。

31、本发明的溶剂也会明显的影响产物的收率和纯度，以乙酸乙酯为溶剂时，相对于常规的n,n-二甲基甲酰胺或乙腈等溶剂，反应的收率从40%提升至80%左右，纯度从89%提升至99.5%以上。