可生物降解无孔医学装置及其制造和使用方法与流程

本发明涉及可生物降解无孔医学装置，并且特别地涉及包括片状结构层和多层可水活化黏合组件的此类装置。本发明还涉及制造和使用可生物降解无孔医学装置的方法。本发明的实施方案特别地被开发用于制造柔性而抗破裂的可生物降解无孔医学装置，其中装置的黏合组件使其特别可用作轻度至重度出血以及动脉出血的治疗和/或预防中的止血剂。下文将参照这些应用来描述本发明的实施方案。然而，应当理解，本发明不限于该特定使用领域。

背景技术：

1、在整个说明书中对背景技术的任何讨论绝不应被认为是承认这样的技术是公知的或者构成本领域中公知常识的一部分。

2、止血剂在本领域中被认为是在手术过程期间改善止血的辅助措施。特别地，当残余出血持续存在时，止血剂用于出血控制。表面止血剂涵盖各种各样的产品，通常被配置成应用于具有挑战性的手术环境或者用于受到先天性或获得性凝血障碍影响的患者。

3、例如，包含猪明胶、氧化纤维素、牛胶原蛋白和/或植物来源的多糖球体的机械止血剂是已知的。这样的止血剂通过引发血小板活化和聚集以及通过在出血部位处形成介导凝固的基质而起作用。机械止血剂通常被配置成吸收相对较大体积(即止血剂自身重量的数倍体积)的液体，并且可以海绵、粉末和颗粒形式获得。必然地，吸收相对较大体积的液体导致止血剂溶胀，其在被应用之后，可能由于止血剂向邻近组织上施加的挤压作用而导致并发症。此外，机械止血剂没有生物活性，并因此不适用于具有凝血障碍的患者，因为其依赖于患者自身形成纤维蛋白凝块以阻止出血的能力。然而，在由机械止血剂介导时单独诱导凝块形成是否足以防止受伤组织的渗漏(例如肝手术期间的胆汁漏或胰手术期间的胰漏)，以及机械止血剂是否是这种情况下的合适密封剂仍是讨论的主题。

4、相比之下，如名称所示，止血密封剂通常用作止血剂，并且作为密封剂也是已知的。这样的密封剂通常为低黏度液体，其仅在损伤、创伤或手术部位(即原位)聚合，例如形成固体膜，并通过共价聚合将自身与邻近组织无创伤地连接。在该组止血剂中，通常区分包含氰基丙烯酸酯和/或聚乙二醇-peg的合成密封剂以及包含戊二醛白蛋白衍生的密封剂的半合成密封剂。聚合反应是非酶促化学反应，并因此不依赖于凝血级联。合成密封剂和半合成密封剂通常本身不可生物降解，并且大多数聚合物组分最终需要从患者体内清除。在这方面，值得注意的是，基于peg的密封剂的安全性考虑包括由于聚乙二醇的肾清除而导致的肾功能受损的风险。

5、基于peg的密封剂被制造为不同尺寸的垫和流动产品二者。考虑到peg的溶胀倾向，在对挤压敏感的组织(例如神经)附近施加这样的密封剂时必须谨慎。虽然对peg的过敏反应仍罕见，但这样的赋形剂过敏越来越普遍，并且可能很严重。类似地，除了考虑由人血清白蛋白组分传播传染性疾病或病毒的潜在风险之外，还应考虑对含白蛋白装置的过敏反应。

6、虽然已知基于氰基丙烯酸酯的密封剂聚合非常快速，但该聚合反应是放热反应，可能通过其产生的热而损伤邻近组织。

7、除了以上之外，包含纤维蛋白原和凝血酶的黏合止血装置是已知的，例如在凝血级联结束时积极参与以形成止血纤维蛋白凝块。这样的装置例如以液体可流动形式(纤维蛋白胶)或与硬胶原蛋白绒(贴剂)的结合可获得，并且特别适合应用于受到先天性或获得性凝血障碍影响的患者。一个方面是止血的速度、纤维蛋白凝块的特征和试剂的安全性特性。特别地，较高的纤维蛋白原浓度倾向于产生较强但形成缓慢的凝块，而较高的凝血酶浓度引起快速凝块形成，但形成的凝块不那么强。

8、液体纤维蛋白黏合剂通常通过单注射器系统或双注射器系统施加，例如允许凝块原位形成。安全性问题包括以下事实：在使用注射器系统时，必须特别注意不要将任何包含凝血酶的液体黏合剂注入血管内，因为这可能容易导致血栓形成、低血压，甚至可能导致死亡。此外，由于流动血液的流动效应，液体纤维蛋白黏合剂并不非常适合于阻止严重出血或者甚至动脉出血，即，它们在发挥其功能之前倾向于被简单冲走。

9、直接比较而言，包括机械支撑(例如由胶原蛋白或氧化纤维素基质提供)的固体纤维蛋白黏合剂不会受到流动效应影响，因此也被用于更强烈出血的情况。然而，由这样的贴剂的胶原蛋白或氧化纤维素基质提供的机械支撑通常同样受到限制，因为这些材料通常是硬的和/或脆的，并且仅具有小的柔性或对破裂压力的抗性。因此，为了足够稳定以被外科医生操作以及承受由严重出血施加的压力，这些贴剂通常为明显的三维结构，例如海绵或相对厚的软填料(wad)，即通常具有一毫米至数毫米范围内的厚度。此外，纤维蛋白贴剂通常是多孔的，这使得其不太适合在必须快速阻止渗漏的情况下作为密封剂。在这方面，我们注意到纤维蛋白贴剂在防止胸部手术过程之后的漏气以及防止切除性干预之后的胰漏或胆汁漏中的有效性仍是本领域中讨论的问题。

10、因此，需要改善的可生物降解医学装置，其具有高柔性程度和高机械强度，并且其可以容易地固定至损伤或手术引起的创伤的部位，例如在出血控制中起作用，甚至阻止严重出血。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是克服或改善现有技术中的至少一个缺点，或者提供有用的替代方案。特别地，本发明的一个目的是提供改善的可生物降解医学装置，以及提供改善的用于制造和使用这样的装置的方法，例如在医学适应症的治疗中。

2、本发明尤其基于以下出乎意料的发现：当将已知的基于血浆或基于冷沉淀物的膜用作医学装置中的结构层时，这样的膜的有利的柔性和/或弹性和/或机械强度(当表示为膜对破裂压力的抗性的函数时)不会受到负面影响，所述医学装置适合用作止血剂并且包含特别有利的多层黏合组件以将装置固定至损伤或手术引起的创伤的部位。

3、因此，在第一方面中，本发明涉及可生物降解无孔医学装置，所述医学装置包括：

4、(a)片状结构层；和

5、(b)多层可水活化黏合组件，所述多层可水活化黏合组件包括靠近结构层的纤维蛋白原、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，cmc)和远离结构层的凝血酶层，

6、其中多层可水活化黏合组件与片状结构层的仅一侧附接，并且其中接头将纤维蛋白原与结构层共价连接。

7、重要的是，以上(a)的结构层是特别柔性且抗破裂的层。具体地，片状结构层为柔性的基于血浆的膜或柔性的基于冷沉淀物的膜。

8、因此，第一方面的可生物降解无孔医学装置组合了数个选定的特征，这提供了装置特性的独特组合，使得装置对于治疗轻度至重度出血甚至动脉出血特别有利。具体地，在与血液(或任何水溶液或渗出物)接触之后，远端凝血酶层一方面允许装置通过患者自身的凝血系统成为凝块形成的活化剂，另一方面通过与片状结构层共价连接的纤维蛋白原选择性地固定在损伤、创伤或手术部位。纤维蛋白原与片状结构层本身共价连接，即与其蛋白质(结构层蛋白质；structural layer protein，slp)共价连接，参与凝块形成，从而锚定装置—甚至抵抗严重出血的流动效应。考虑到装置是无孔而可完全生物降解的，锚定的装置足够稳定、柔性且抗破裂压力，使得其不仅能够阻止相应的血流，而且优选地，还能够密封损伤、创伤或手术部位。

9、此外，发现当遵循特定的生产步骤顺序时，可以有利地制备根据第一方面的可生物降解无孔医学装置，而没有显著的材料浪费。

10、因此，在第二方面中，本发明涉及用于生产根据第一方面的可生物降解无孔医学装置的方法，所述方法包括以下步骤：

11、(a)提供片状结构层；

12、(b)将多层可水活化黏合组件与片状结构层的仅一侧附接，所述附接包括

13、(i)使纤维蛋白原与片状结构层的仅一侧共价连接，使得形成纤维蛋白原层；以及

14、(ii)在无水条件下将凝血酶沉积到纤维蛋白原层上；以及任选地，

15、(c)对可生物降解无孔医学装置进行干燥。

16、鉴于以上，在第二方面的方法的步骤(a)中提供的结构层为：

17、-基于血浆的膜，所述基于血浆的膜包含0.5国际单位(international unit，iu)至10国际单位(iu)凝血酶/ml血浆，具有0.005mm至0.1mm的厚度，并且特征在于破裂压力为50mm hg至1000mm hg；或者

18、-基于冷沉淀物的膜，所述基于冷沉淀物的膜包含0.5国际单位(iu)至10国际单位(iu)凝血酶/ml冷沉淀物溶液，具有0.005mm至0.1mm的厚度，并且特征在于破裂压力为50mmhg至1000mm hg。

19、通常，结构层的残留水分含量低于10％。

20、通常，步骤(b)(i)包括使用合适的交联剂将纤维蛋白原与结构层的一侧共价连接。通常，交联剂为多反应性nhs-酯，例如包含数个能够与胺基化学反应的反应性基团的nhs-酯。例如，交联剂为双-n-琥珀酰亚胺基二甘醇酸(dig(nhs)2；cas-no 373614-12-1)。

21、在第二方面的特定实施方案中，步骤(b)(i)包括：

22、·在无水条件下将能够与胺基化学反应的多反应性交联剂的层施加至片状结构层的仅一侧，优选地通过施加甘油和dig(nhs)2；以及

23、·在水的存在下将纤维蛋白原层施加至片状结构层的所述一侧，优选地通过施加包含羧甲基纤维素(cmc)、纤维蛋白原和甘油的水溶液，其中水的存在允许交联剂与存在于片状结构层的一侧的表面的胺基以及与纤维蛋白原的胺基反应，例如使纤维蛋白原与片状结构层共价连接；

24、·除去任何残留的水；以及

25、-步骤(b)(ii)包括：

26、·将0.1％至2％聚乙烯吡咯烷酮在无水乙醇中的溶液中的凝血酶沉积到纤维蛋白原层上。

27、在第三方面中，本发明涉及当通过根据第二方面的方法制备时的可生物降解无孔医学装置。

28、在第四方面中，本发明涉及根据第一或第三方面的可生物降解无孔医学装置，其用作止血剂，优选地用作阻止轻度至重度出血的止血剂。因此，在第四方面的实施方案中，本发明还涉及阻止轻度至重度出血的方法，包括施加根据第一或第三方面的可生物降解无孔医学装置作为止血剂。

29、在第五方面中，本发明涉及根据第一或第三方面的可生物降解无孔医学装置，其用作阻止动脉出血的止血剂。因此，在第五方面的实施方案中，本发明还涉及阻止动脉出血的方法，包括施加根据第三或第四方面的可生物降解无孔医学装置作为止血剂。