一种治疗围绝经期综合征的药物组合物及制备方法与应用

本发明属于药物制剂，具体涉及一种治疗围绝经期综合征的药物组合物，并进一步公开其制备方法与应用。

背景技术：

1、围绝经期综合征(perimenopausal syndrome，pmps)是卵巢功能衰退导致体内雌激素水平的波动异常而出现的一系列症状总称，主要包括血管舒缩症状、月经周期紊乱、泌尿生殖道萎缩症状、精神神经症状四个方面，尤其以潮热、汗出作为首次的就诊症状。尤其是随着雌激素水平的减退，该阶段女性还将面临认知功能障碍、痴呆、心血管疾病、静脉血栓形成、骨质疏松、肥胖、2型糖尿病等疾病的风险极大增加。作为每个女性必须经历的生理阶段，该过程具有不可逆的特点。研究显示，目前我国处于围绝经期的女性约1.3亿，预计2030年我国处于围绝经期女性将达到2.8亿人，尤其是随着我国女性预期寿命的进一步提高，对于女性而言，将有至少1/3的时间处于绝经后状态，严重影响女性的身体及心理健康。

2、目前，西医以绝经激素治疗(menopausal hormone therapy，mht)为主要手段，药物以雌激素、孕激素单用或联合使用为主，起效迅速，对围绝经期血管舒缩症状、泌尿生殖器绝经后综合征和骨质疏松症等疗效确切。但是，由于西医治疗的慎用症和禁忌症的较为繁多，如子宫内膜过度增生、乳房胀痛或(和)肿胀、子宫内膜癌、乳腺癌，极大的限制了其临床接受度和应用频率。因此，如何积极预防和治疗pmps及如何防治围绝经期相关疾病是目前临床中面临的主要瓶颈问题。

3、中医药治疗pmps往往以复方形式治疗，该方法具有多靶点的优势，既可以缓解患者的困扰症状，而且此类中药多数属于植物雌激素类中药，又可以改善患者体内雌激素缺乏的状态，达到“态靶同治”的效果。在长期的临床治疗本病过程，形成了诸多疗效可靠的中成药。目前，从各数据库建库到2022年6月31日，在《中国药典2020年版》、《国家中成药标准汇编》、《卫生部药品标准中药成方制剂》、《国家药监局单页标准》4个数据库中可以检索到干预pmps的方剂共33首、124味中药，药物总频次为292次。但是，传统方剂主要针对的症状仍以月经紊乱、易激惹、失眠、潮热汗出等，提示中成药的关注度仍停留在pmps的症状上，而忽略围绝经期及绝经引起的长期并发症，如心脑血管病、骨质疏松、记忆力减退及阿尔兹海默病、脂糖代谢紊乱相关疾病等。因此，根据“态靶辨治”理论需要一种既可以改善pmps症状的“调态”药物，又可以调控雌激素低下状态的“打靶”药物，以获得更具群体化特点的临床疗效。

4、因此，本领域期待在扩大健康宣教以继续巩固中成药治疗pmps有效的基础上，需要进一步基于“态靶辨治”理论系统总结围绝经期及绝经长期并发症的中医发病特点，并针对性进行中成药研发，以获得更具群体化特点的临床疗效。

技术实现思路

1、为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种治疗围绝经期综合征的药物组合物，并进一步公开其制备方法与应用。

2、为解决上述技术问题，本发明所述的一种治疗围绝经期综合征的药物组合物，其特征在于，其原料药组成为：知母5-30重量份、黄柏5-30重量份、生地5-30重量份、黄芪5-30重量份、当归5-30重量份、淫羊藿5-30重量份、煅龙骨10-60重量份、煅牡蛎10-60重量份、炒酸枣仁10-30重量份。

3、具体的，所述治疗围绝经期综合征的药物组合物，其原料药组成为：知母8重量份、黄柏8重量份、生地14重量份、黄芪14重量份、当归8重量份、淫羊藿8重量份、煅龙骨14重量份、煅牡蛎14重量份、炒酸枣仁14重量份。

4、本发明还公开了所述药物组合物用于制备治疗围绝经期综合征的药物的用途。

5、具体的，所述围绝经期综合征包括如下(1)-(4)项症状中的至少一项：

6、(1)围绝经期潮热汗出；

7、(2)围绝经期睡眠障碍；

8、(3)围绝经期抑郁；

9、(4)围绝经期焦虑。

10、本发明还公开了一种治疗围绝经期综合征的药物制剂，包括所述的药物组合物。

11、具体的，所述治疗围绝经期综合征的药物制剂，所述药物制剂包括片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂中的至少一种。

12、具体的，所述治疗围绝经期综合征的药物制剂，所述药物药物制剂还包括临床上可接受的辅料；

13、优选的，所述辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂或基质中的至少一种；

14、优选的，所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素或微晶纤维素中的至少一种；

15、优选的，所述崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素或交联羧甲基纤维素纳中的至少一种；

16、优选的，所述润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉或二氧化硅中的至少一种；

17、优选的，所述助悬剂包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、琼脂或羟丙基甲基纤维素中的至少一种；

18、优选的，所述粘合剂包括淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素中的至少一种；

19、优选的，所述甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素或甘草次酸中的至少一种；

20、优选的，所述矫味剂包括香精；

21、优选的，所述防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定或桉叶油中的至少一种；

22、优选的，所述基质包括peg6000、peg4000或虫蜡中的至少一种。

23、本发明还公开了一种制备所述治疗围绝经期综合征的药物制剂的方法，包括取选定量的所述知母、黄柏、生地、黄芪、当归、淫羊藿、煅龙骨、煅牡蛎和炒酸枣仁进行混合的步骤。

24、具体的，所述治疗围绝经期综合征的药物制剂的制备方法，包括：取选定量的所述知母、黄柏、生地、黄芪、当归、淫羊藿、煅龙骨、煅牡蛎和炒酸枣仁混合，并加水进行煎煮，收集煎煮液浓缩至浸膏，并添加常规辅料进行选定剂型的加工；

25、优选的，所述水的加入量为所述原料药总量的5-15重量倍量；和/或，

26、优选的，所述煎煮步骤为煎煮1-3次；和/或，

27、优选的，所述煎煮步骤的时间为1-3h；和/或，

28、优选的，所述浓缩步骤为将所述煎煮液浓缩至60℃相对密度为1.25的稠膏。

29、本发明还公开了所述药物组合物用于制备具有如下(1)-(6)中至少一项效果的药物的用途：

30、(1)改善围绝经期潮热汗出；

31、(2)改善围绝经期睡眠障碍；

32、(3)改善围绝经期焦虑；

33、(4)改善围绝经期抑郁；

34、(5)改善围绝经期整体生活质量；

35、(6)促进内源性雌激素生成。

36、本发明所述治疗围绝经期综合征的药物组合物，其原料药组成包括知母、黄柏、生地、黄芪、当归、淫羊藿、煅龙骨、煅牡蛎、炒酸枣仁。上述组合物中，本方乃针对围绝经期女性核心病机即肾精亏虚，阴阳失调，气血不足所设。肾育元阴元阳，肾精充，天癸盛，女子月事以时下；肾精虚，天癸竭，阴阳失衡气血衰少，则经断形坏，表现为月经紊乱、潮热盗汗、焦虑抑郁、失眠多梦、乏力、心悸、头晕、畏寒恶风、自汗盗汗等诸多不适。治当以益肾精，调阴阳，补气血为要。“精气分阴阳，则阴阳不可离”本方以生地、淫羊藿为君，生地养阴益肾，淫羊藿温肾壮阳，二药配伍寒温并用平调阴阳，共同针对围绝经期女性肾精不足，阴阳失调的病理基础。知母、黄柏性寒而归肾，配伍生地养阴生津，清肾中虚热，黄芪益气固表、当归养血调经，气血双补，上4味共为臣药，协同恢复围绝经期女性正常生理状态；煅龙骨、煅牡蛎收敛固涩、安神潜阳，炒酸枣仁甘酸质润，养血补肝，宁心安神，三者共为佐药，进一步增强本方对围绝经期综合征患者潮热、汗出、烦躁、失眠、多梦的疗效。

37、本发明所述治疗围绝经期综合征的药物组合物，可临床应用于治疗围绝经期综合征，尤其是伴有潮热、汗出、失眠、焦虑、抑郁等症状，亦适用于围绝经期远期症状的早期预防，如围绝经期骨质疏松、围绝经期肥胖。汗出严重者加大煅龙骨、煅牡蛎用量；失眠严重者加大炒酸枣仁用量；潮热严重者加大知母、黄柏用量。

38、本发明所述治疗围绝经期综合征的药物组合物，其适应症包括围绝经期综合征多个症状：潮热汗出、睡眠障碍、情绪障碍(焦虑、抑郁)，具有围绝经期综合征症状整体改善作用，从而有效改善围绝经期女性的生活质量。临床研究初步显示，在干预围绝经期综合征患者12周后，能有效降低日均潮热汗出次数，改善潮热汗出严重程度，同时还能协同改善围绝经期失眠、围绝经期抑郁、围绝经期焦虑，全方面提高围绝经期女性的生活质量，且远期疗效稳定，临床安全性好，未见明显临床不良反应/事件。

39、本发明所述治疗围绝经期综合征的药物组合物，首次通过动物实验证实，本药物组合可以有效控制雌激素低下导致的体温波动水平异常，为围绝经期综合征，尤其是潮热汗出方面的治疗提供一种治疗方案。

40、本发明所述治疗围绝经期综合征的药物组合物，基础实验研究如下：

41、①本发明所述本药物组合物可以促进e2表达水平，且呈剂量依赖性；

42、②通过观察和测量ovx大鼠体表温度和核心体温以及潮热诱导模型中的体温变化特点，并评价本发明所述本药物组合物干预的效果，发现能有效改善ovx大鼠体表和核心体温的异常变化，抑制潮热诱导实验中大鼠尾部温度的上升；

43、③本发明所述本药物组合物在改善e2水平的同时，不会改变ovx后大鼠的子宫形态、增加子宫湿重和子宫内膜厚度，具有较好的生殖系统安全性。