冬凌草甲素6,20-环氧A环修饰衍生物及其制备方法和用途

本发明属于天然药物及药物化学，具体涉及一系列冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的制备方法和在抗肿瘤方面的用途。

背景技术：

1、冬凌草甲素是一种抗肿瘤的对映-贝壳杉烷型二萜，近年来一直受到药物化学家们的密切关注，具有多种药理作用，包括抗肿瘤、抗炎、抗菌和抗氧化等。体内外研究表明，冬凌草甲素对具有较高发病率及死亡率的多种肿瘤具有增殖抑制效果，对乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等癌症具有较好的治疗潜力。但是，冬凌草甲素的抑制肿瘤细胞增殖的效果还不能令人满意，现急需对其进行结构改进和优化进而获得具有对多种肿瘤细胞具有更加优异的冬凌草甲素衍生物。

技术实现思路

1、为了寻找抗肿瘤活性更优异的冬凌草甲素衍生物，本发明的目的在于提供冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其制备方法和用途，本发明以冬凌草甲素为先导化合物，设计并合成了a环引入α,β-不饱和酮的6,20-环氧冬凌草甲素衍生物，并测试了合成的衍生物在抗肿瘤活性。

2、为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供一种冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐，所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的结构通式如下所示：

4、

5、其中，r为含1-8个碳原子的烷基，含3-8个碳原子的环烷基，含5-12个碳原子的芳香环、取代芳香环、芳杂环或取代芳杂环，所述的取代基包括卤素、含1-8个碳原子的烷基、含3-8个碳原子的环烷基、甲氧基或亚甲二氧基，所述的芳杂环中包含1-3个n、o或s杂原子。

6、优选地，r为含1-6个碳原子的烷基，含3-8个碳原子的环烷基，含6-9个碳原子的芳香环、取代芳香环、芳杂环或取代芳杂环，所述的取代基包括卤素、含1-6个碳原子的烷基、甲氧基或亚甲二氧基，所述的芳杂环中包含1-2个n或o杂原子。

7、更优选地，r为含1-5个碳原子的烷基，含3-7个碳原子的环烷基，含6-9个碳原子的芳香环、取代芳香环、芳杂环或取代芳杂环，所述的取代基包括卤素、含1-4个碳原子的烷基、甲氧基或亚甲二氧基，所述的芳杂环中包含1-2个n杂原子。

8、基于上述技术方案，进一步地，所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的结构式如下所示：

9、

10、另一方面，本发明提供一种药物组合物，含有治疗有效量的上述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

11、另一方面，本发明提供上述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的制备方法，所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的合成路线如下所示：

12、

13、冬凌草甲素1由丙酮叉保护，得到7,14-位羟基保护的化合物2，化合物2与甲磺酰氯反应得到化合物3，后经消除反应得到化合物4，将化合物4在1,4-二氧六环中经二氧化硒氧化得到化合物5，然后使用jones试剂氧化得到a环含有α,β-不饱和酮的化合物6，化合物6在dast的条件下形成6,20-环氧结构化合物7，最后在edci/dmap条件下经过酯化反应得到化合物epska1-epska24。

14、另一方面，本发明提供上述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐、药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

15、基于上述技术方案，进一步地，所述的肿瘤为乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌。

16、基于上述技术方案，进一步地，所述的乳腺癌包括人乳腺癌细胞mcf-7，所述的肺癌包括人肺腺癌细胞a549，所述的肝癌包括人肝癌细胞bel-7402和人肝癌细胞hepg2，所述的胰腺癌包括人胰腺癌细胞panc-1和mia-paca-2。

17、本发明相对于现有技术具有的有益效果如下：

18、本发明制备的冬凌草甲素衍生物对多种肿瘤细胞(人乳腺癌细胞mcf-7、人肺腺癌细胞a549、人肝癌细胞bel-7402、人肝癌细胞hepg2、人胰腺癌细胞panc-1和mia-paca-2)具有较好的抗肿瘤活性，具有作为抗癌药物的潜质。

技术特征：

1.一种冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的结构通式如下所示：

2.根据权利要求1所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，r为含1-6个碳原子的烷基，含3-8个碳原子的环烷基，含6-9个碳原子的芳香环、取代芳香环、芳杂环或取代芳杂环，所述的取代基包括卤素、含1-6个碳原子的烷基、甲氧基或亚甲二氧基，所述的芳杂环中包含1-2个n或o杂原子。

3.根据权利要求1或2所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，r为含1-5个碳原子的烷基，含3-7个碳原子的环烷基，含6-9个碳原子的芳香环、取代芳香环、芳杂环或取代芳杂环，所述的取代基包括卤素、含1-4个碳原子的烷基、甲氧基或亚甲二氧基，所述的芳杂环中包含1-2个n杂原子。

4.根据权利要求1-3任一项所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的结构式如下所示：

5.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-4任一项所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

6.权利要求1-4任一项所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的制备方法，其特征在于，所述的冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物的合成路线如下所示：

7.权利要求1-4任一项所述冬凌草甲素6,20-环氧a环修饰衍生物及其药学上可接受的盐、权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的乳腺癌包括人乳腺癌细胞mcf-7，所述的肺癌包括人肺腺癌细胞a549，所述的肝癌包括人肝癌细胞bel-7402和人肝癌细胞hepg2，所述的胰腺癌包括人胰腺癌细胞panc-1和mia-paca-2。

技术总结本发明公开冬凌草甲素6,20‑环氧A环修饰衍生物及其制备方法和用途，属于天然药物及药物化学技术领域。本发明以冬凌草甲素为先导化合物，设计并合成了一系列A环引入α,β‑不饱和酮的6,20‑环氧冬凌草甲素衍生物，并测试了合成的衍生物在抗肿瘤活性，结果表明本发明制备的冬凌草甲素衍生物对多种肿瘤细胞(人乳腺癌细胞MCF‑7、人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞Bel‑7402、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞Panc‑1和MIA‑PaCa‑2)具有较好的抗肿瘤活性，具有作为抗癌药物的潜质。技术研发人员：李达翃,华会明,李昊楠,曹昊,王界森,王超,刘鹏举受保护的技术使用者：沈阳药科大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9