多酚化衍生物前药化合物其在制备乙酸异丁酸蔗糖酯长效缓释原位凝胶中的应用

本发明属于医药，涉及一种多酚化衍生物前药化合物其在制备乙酸异丁酸蔗糖酯长效缓释原位凝胶中的应用。

背景技术：

1、乙酸异丁酸蔗糖酯(saib)是一种具有高亲脂性与水不溶性的小分子蔗糖酯混合物。saib是由分子式为c40h62o19的同分异构体组成，某一单体的化学结构式可见图1，其中，蔗糖的羟基被完全酯化，8个羟基氢分别被2个乙酰基与6个异丁酰基取代且取代位置随机。室温条件下，saib呈非晶体粘稠的半固体状态，整体无色透明或淡黄色，黏度可达100pa·s，加入少量有机溶剂可大幅降低其黏度，加入15％(w:w)无水乙醇，黏度降低至0.05pa·s，通针性良好。saib合成简单，价格低廉，在食品工业领域已被广泛应用，常被用作稳定剂、增重剂、乳化剂与食品用香精辅料，通常被认为口服安全(generally recognized as safe，gras)。在肌肉或皮下注射给药方面，durect公司于2021年上市了布比卡因缓释凝胶(saber-bupivacaine)，用于关节镜下肩峰减压治疗的麻醉镇痛，该缓释凝胶由saib、苯甲醇与布比卡因或盐酸布比卡因组成，镇痛时长超过72h，之后具有生物相容性的saib被生物降解。

2、saib原位凝胶是一种溶剂交换型相变原位凝胶，由少量有机溶剂、saib、活性药物或/和其他辅料构成，即，使用有机溶剂稀释粘稠的saib，黏度降低至可注射范围内，注射后，有机溶剂扩散进入水相，saib黏度升高形成药物储库，在注射部位持续缓慢释放药物。saib原位凝胶较plga原位凝胶有着以下优势：①价格低廉；②处方中有机溶剂的量少，用药安全隐患较少；③saib原位凝胶可常温保存，比plga原位凝胶稳定性强；④柔软的体内凝胶储库，降低患者的不适感；⑤乙酸异丁酸蔗糖酯的降解产物酸度低且量少，产生的炎症反应较plga原位凝胶轻。saib原位凝胶工业生产简单，只需将活性药物、saib、有机溶剂和一些可选择加入的辅料混合均匀即可，需求的工业设备少，生产要求低。但saib原位凝胶存在药物突释问题，即，当前体溶液注入机体或水相时，有机溶剂扩散入水，使得saib沉淀固化形成药物储库缓慢释药，但在有机溶剂扩散入水相的同时，溶于有机溶剂的活性药物也会随着有机溶剂的扩散，短时间大量地进入水相，从而导致突释。而目前解决该问题仅存在通过添加其他辅料的方式来调整此问题，如：添加plga、pla及其他具有生物相容性的固体高分子聚合物，增加整体制剂的黏度，相变形成的坚硬的固态聚合物也会限制凝胶中有机溶剂的进一步扩散，延长突释发生的时间跨度，进而降低突释，但此方法还是应用了plga等聚合物，虽在一定程度上降低了突释，但也带来稳定性与生物相容性差以及制剂存储方式复杂及原料价格高昂等问题；或者在有机溶剂中添加一种或多种其他疏水性有机溶剂，最终组成水溶性较差的有机溶剂，以减慢有机溶剂的扩散速度，降低突释，但此方法引入了另一种有机溶剂，可能存在毒性问题，且长时间未相变的药物储库，虽然降低了突释，但大大缩减了持续释药时间。

3、并且，治疗精神分裂症与帕金森病等慢性疾病需要长期且稳定的服药，但此类慢性病患者发病时会导致相关治疗药物被漏服，即使是相对短暂的中断服用药物也会大大增加疾病复发的可能性，所以开发一种长效缓释制剂用于治疗上述慢性疾病具有重要意义。将活性药物制备成saib原位凝胶制剂以减少给药频次，提高患者依从性，减少因漏服药物而疾病复发的情况发生，最终提高疗效。

技术实现思路

1、针对精神分裂症与帕金森病等需要长期稳定服药的慢性疾病病症特点以及目前saib原位凝胶制剂存在的弊端，本发明公开一种多酚化衍生物前药化合物其在制备乙酸异丁酸蔗糖酯长效缓释原位凝胶中的应用。

2、为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：

3、一种多酚化衍生物前药化合物，多酚化衍生物前药化合物结构式如式1所示：

4、

5、式中，r为主体活性药物，-(x)n1、-(y)n2分别为衍生物的侧链，其中n1为0或1，n2为1、2或3；

6、r为活性药物为含羟基、羧基或氨基的活性药物、或可通过化学结构修饰得到含有羟基、羧基或氨基的活性药物；

7、y为或能与酸、含有羟基、羧基或氨基基团发生酰化的基团；

8、x为或能与y和r中的羟基、羧基、氨基成键的酰化试剂或基团。

9、优选所述化合物结构式中，

10、r为阿立哌唑、n-羟甲基阿立哌唑、帕潘立酮、伊匹哌唑、n-羟甲基伊匹哌唑、罗替戈汀、三氟哌多、三氟噻吨、卡马西平、吗茚酮、哌泊噻嗪、奈莫必利、齐拉西酮、奥昔哌汀、富马酸喹硫平、喹硫平、氟哌啶、氟奋乃静、氨磺必利、氯哌噻吨、溴哌利多、辛那色林、盐酸苯海索、左旋多巴、普拉克索、恩他卡朋、奥匹卡朋、雷沙吉兰、罗匹尼罗、溴隐亭；

11、y为没食子酸、原儿茶酸、对羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、咖啡酸、对-香豆酸、阿魏酸、芥子酸、迷迭香酸、4-羟基苯乙酸、3,4-二羟基苯乙酸以及衍生物及其药学上可接受的盐类；

12、x为

13、进一步的优选所述化合物结构式中，

14、r为阿立哌唑、n-羟甲基阿立哌唑、帕潘立酮、伊匹哌唑、n-羟甲基伊匹哌唑或罗替戈汀；

15、y为没食子酸、原儿茶酸、对羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、咖啡酸、对-香豆酸、阿魏酸、芥子酸、迷迭香酸、4-羟基苯乙酸、3,4-二羟基苯乙酸；

16、x为

17、更进一步的说，所述化合物为

18、以r为阿立哌唑(arp)为例，则阿立哌唑多酚化衍生物前药的结构通式如下：

19、

20、其中，无裸露羟基的阿立哌唑经修饰后，变为含有一个裸露羟基的n-羟甲基阿立哌唑。

21、以r为罗替戈汀(rt)为例，则罗替戈汀多酚化衍生物前药的结构通式如下：

22、

23、以r为帕潘立酮(pp)为例，则帕潘立酮多酚化衍生物前药的结构通式如下：

24、

25、最优，化合物为：

26、阿立哌唑多酚化衍生物前药：

27、

28、罗替戈汀多酚化衍生物前药：

29、

30、帕潘立酮多酚化衍生物前药：

31、

32、一种多酚化衍生物前药化合物的制备方法，以含有羟基、羧基、氨基的活性药物和将y中的酚羟基保护后的化合物z为原料，先将z置于加有酰化试剂的无水有机溶剂中反应一段时间后，除去剩余的酰化试剂，再加入r和催化剂，反应完成后，碱洗、水洗、减压浓缩、再水洗干燥或柱层析，之后加入催化剂脱去保护基，再萃取后水洗干燥得到。

33、进一步的说，多酚化衍生物前药的基本合成路线类似，下面以arp(路线1与路线2)举列说明：

34、路线1：

35、

36、其中，式(1)为没食子酸，相当于阿立哌唑多酚化衍生物前药的“y”部分。

37、式(2)为经苄基(bn)保护三个酚羟基后的3,4,5-三苄氧基苯甲酸。

38、式(3)为3,4,5-三苄氧基苯甲酰氯。

39、式(4)为n-羟甲基阿立哌唑，为阿立哌唑仲胺羟甲基化的产物。

40、式(5)为3,4,5-三苄氧基苯甲酸与n-羟甲基阿立哌唑成酯后的产物。

41、式(6)为式(5)脱去三个酚羟基上的bn保护基后所得的酯，即3,4,5-三羟基苯甲酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2h)-基)甲酯(n-羟甲基阿立哌唑没食子酸酯)。

42、路线2：

43、

44、为加快反应速率，提高产率，故需借助酰化试剂或催化剂，形成活泼的反应中间体，加快反应的进行。

45、优选地，催化剂是指socl2(氯化亚砜)、c2cl2o2(草酰氯)、c3cl3n3(三聚氯氰)、edc·hcl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)、dcc(二环己基碳二亚胺)、cdi(ν,ν`-羰基二咪唑)、pybop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)、hatu(2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n`,n`-四甲基脲六氟磷酸酯)、dmap(4-二甲氨基吡啶)、tea(三乙胺)等中的一种或多种，路线1中最佳催化剂是socl2/tea，路线2中最佳催化剂是edc·hcl/dmap。

46、进一步地，催化剂edc·hcl/dmap的比例为10:1～20:1，优选3:1.

47、所述的r和含有羧基、羟基、氨基化合物的摩尔比为2:1～1:3，优选1:1.2。

48、优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、四氢呋喃、n,n-二甲氨基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、石油醚、乙醚、甲醇、乙醇等实际可溶溶剂中的一种或几种，最优选二氯甲烷。

49、所述路线1中有机溶剂均是经过除水或无水的。路线2中有机溶剂优选为经过除水或无水的。

50、所述的催化剂的催化时间为2～48h，优选12～24h，最优选24h。温度为20℃～60℃，优选25℃～30℃。

51、所述薄层色谱板为硅胶材质，所用展开剂选择氯仿、丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、正己烷、环己烷、四氢呋喃、乙酸、甲酸、三乙胺等中的两者或多种，优选二氯甲烷和甲醇，比例为二氯甲烷:甲醇＝120:1～8:1。

52、一种所述的多酚化衍生物前药化合物的应用，所述式1所示多酚化衍生物前药化合物在制备乙酸异丁酸蔗糖酯长效缓释原位凝胶中的应用。

53、一种乙酸异丁酸蔗糖酯长效缓释原位凝胶，凝胶含式1所示多酚化衍生物前药化合物。

54、按重量百分比计，多酚化衍生物前药占比：1％～90％，乙酸异丁酸蔗糖酯占比：5％～80％，有机溶剂占比：5％～55％，其他辅料占比：0％～80％。

55、优选地，多酚化衍生物占比：10％～55％，乙酸异丁酸蔗糖酯占比：25％～70％，有机溶剂占比：10％～35％，其他辅料占比：0％～65％。

56、所述有机溶剂与乙酸异丁酸蔗糖酯的重量比例为：11:1～1:16。

57、所述乙酸异丁酸蔗糖酯的商业名称为saib，英文名称为sucrose acetateisobutyrate，cas号为126-13-6，分子量为846.92，它的组成是一个蔗糖分子中的八个羟基，其中两个被乙酸取代，六个被异丁酸取代所生成的一种短链的酯的一系列同分异构体之合，分子式为c40h62o19，某一异构体单体的化学结构式为：

58、

59、所述有机溶剂为生物相容性有机溶剂中的一种或几种；所述其他辅料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等中的一种或多种的混合物。

60、所述机溶剂，包括n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙醇、苯甲醇、碳酸丙烯酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯等中的一种或多种的混合物。

61、所述的多酚化衍生物前药乙酸异丁酸蔗糖酯原位凝胶的制备过程为简单的机械混合，将活性药物先与有机溶剂混合均匀，再与乙酸异丁酸蔗糖酯和其他辅料混合均匀；或者将活性药物与乙酸异丁酸蔗糖酯和其他辅料先混合均匀，再与有机溶剂混合均匀；或者直接全部混合均匀。

62、同时，以阿立哌唑、罗替戈汀、帕潘立酮为例，本发明考察了阿立哌唑多酚化衍生物前药乙酸异丁酸蔗糖酯原位凝胶与罗替戈汀多酚化衍生物前药乙酸异丁酸蔗糖酯原位凝胶的体外释放情况和体内药代动力学实验。实验结果表明，多酚化衍生物前药能够显著降低突释，延长生物半衰期和作用时间，实现更好的缓释。

63、本发明的有益效果是：

64、1.本发明多酚化衍生物前药的合成方法。采用温和的保护基先保护酚羟基再脱保护的办法，降低了合成难度，提高了产率；合成温度控制在室温(25～30℃)，降低了能量消耗，进而降低了成本和对反应设备的要求；反应过程采用酰化试剂和高效催化剂催化反应，短时间内即可达到较高的转化率。

65、2.本发明利用获得设计的多酚化衍生物前药与乙酸异丁酸蔗糖酯以及其他辅料一起制备成溶剂交换型相变凝胶，其凭借酚羟基与乙酸异丁酸蔗糖酯中丰富的羰基形成的氢键来增加活性药物与载体间的作用力，降低突释，延长作用时间，运用多酚化合物广泛的生物活性，对目标病症进行联合治疗；同时对于改善药物的疗效和延缓药物的释放均有良好的应用前景，能够有效地降低给药频次和很好地提高患者依从性，最终提高治疗效果。