一种配体催化剂在合成吲哚类生物碱的应用的制作方法

本发明涉及吲哚类生物碱的合成，尤其涉及一种配体催化剂在合成吲哚类生物碱的应用。

背景技术：

1、吲哚类生物碱通常是由自然界中的植物提取而出，并且应用于医药领域，但在量产过程中，为了降低成本，常常会采用有机合成的手段去合成所需产物，如何高效、低成本的生产所需的吲哚类生物碱，任然是目前存在的问题。

2、碳氢活化在有机化学合成领域有着广泛的研究，与传统的金属催化反应相比，碳氢活化反应无需额外的偶联基团或是反应官能团，并且潜在地可引入各类官能团，构筑碳碳键或是碳杂原子键。

3、目前的研究中发现，c(sp2)–h键活化则无需预先官能团化，便可直接生成所需的金属–c(sp2)产物，并且已经在有机合成领域有着广泛的应用。与c(sp2)–h键活化相比，c(sp3)–h键活化还有很大的发展空间，由于脂肪族c–h键的键焓要比c(sp2)–h键的键焓高，会产生其他副反应，导致目标产物含量低，造成合成成本高，难以量产。现有技术中常采用在合成过程中引入配体进行辅助的手段，但大部分配体难以脱除，导向性差，造成副产物多，收率低的问题。如何在合成吲哚类生物碱的过程中加入适当配体辅助定位，在碳氢活化过程能够使c(sp3)中心去对称化，提升目标产物的产率，是目前需要解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种配体催化剂在合成吲哚类生物碱的应用，其解决了现有技术中存在的产率低，难以不对称合成的问题。

2、本发明提供一种配体催化剂在合成吲哚类生物碱的应用，所述配体催化剂为所述催化合成吲哚类生物碱的方法包括以下步骤：依次将反应物、金属催化剂、配体催化剂、氧化剂和添加剂加至反应容器中，并加入有机溶剂，进行反应，经分离纯化得到吲哚类衍生物，其化学反应式如下：

3、

4、其中，r1选自氢、烷基、烷氧基、芳基中的一种；

5、r2选自三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、氢、烷基中的一种；

6、r3选自烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种；

7、r4选自氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种。

8、进一步地，所述金属催化加为钯金属催化剂，所述钯金属催化剂为pd(otf)2(mecn)4。

9、进一步地，所述氧化剂为ag2co3，所述添加剂为naoac。

10、进一步地，所述有机溶剂为t-amyloh(2-甲基-2-丁醇)。

11、进一步地，所述反应物：pd(otf)2(mecn)4：配体催化剂：ag2co3：naoac的摩尔比为1：2.0：1.5：2.5：6。

12、进一步地，所述反应温度为100℃-120℃，反应时间为12h-24h，优选的，反应温度为100℃。反应时间为12h。

13、进一步地，所述配体催化剂的制备方法包括以下步骤：在有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱存在下，具有式b所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与式c的化合物发生反应，制备式a所示的化合物，反应式如下：

14、

15、进一步地，所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺，所述有机溶剂为二氯甲烷。

16、进一步地，式b所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:式c所示的化合物:酰化剂:有机碱的摩尔比为0.9-1:1-1.1:1.3-1.5:3；

17、按mol/l计，式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:催化剂为1:0.01。

18、进一步地，所述反应的时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温。

19、本发明一实施例中，式b所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物的制备方法包括：

20、以1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇作为起始物，经过甲基化反应、第一磺化反应、第一取代反应、去甲基化反应、第二磺化反应、第二取代反应、水解反应得到；反应过程如下：

21、

22、具体包括以下步骤：(1)将1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇加入有机溶剂1，在甲基化试剂、第一碱作用下生成化合物2；

23、(2)化合物2与有机溶剂2混合，加入第一磺化试剂、第二碱，生成化合物3；

24、(3)化合物3加入有机溶剂3中，在co存在下，加入第一催化剂、第一反应底物、第三碱，进行第一取代反应生成化合物4；

25、(4)化合物4加入有机溶剂4，在去甲基化试剂作用下，发生去甲基化反应，生成化合物5；

26、(5)化合物5加入有机溶剂5，加入第二磺化试剂、第四碱，生成化合物6；

27、(6)化合物6加入有机溶剂6中，在氮气存在下，加入第二催化剂、第二反应底物，进行第二取代反应生成化合物7；

28、(7)化合物7加入有机溶剂7，在第五碱存在下水解，生成式b所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物。

29、优选地，步骤(1)中，有机溶剂1为四氢呋喃，甲基化试剂为碘甲烷，第一碱为氢化钠；反应温度为0-10℃，反应时间为6-12h；

30、步骤(2)中，有机溶剂2为二氯甲烷，第一磺化试剂为三氟甲磺酸酐，第二碱为吡啶；反应温度为0-10℃，反应时间为6-12h；

31、步骤(3)中，所述有机溶剂3为乙腈和甲醇；所述第三碱为三乙胺；所述第一催化剂为pdcl2(dppf)；所述第一反应底物为甲醇；反应温度为80℃，反应时间为16-24h；

32、步骤(4)中，所述有机溶剂4为dcm，去甲基化试剂为bbr3，反应温度为-20-10℃，反应时间为6-8h；

33、步骤(5)中，所述有机溶剂5为二氯甲烷，第二磺化试剂为三氟甲磺酸酐、第四碱为吡啶，反应温度为-0-10℃，反应时间为6-12h；

34、步骤(6)中，所述有机溶剂6为甲醇；第二催化剂为pdcl2(dppf)；第二反应底物为hcoona；

35、步骤(7)中，所述有机溶剂7为dmso；所述第五碱为氢氧化钾；反应温度为150℃,反应时间为16-24小时。

36、优选地，步骤(1)中，按摩尔比计，1,1'-螺二氢茚-7,7'-二醇:甲基化试剂:第一碱＝2:1:1；

37、步骤(2)中，按摩尔比计，化合物2:第一磺化试剂:第二碱＝10:13:15；

38、步骤(3)中，按摩尔比计，化合物3:第一催化剂:第一反应底物:第三碱＝10:0.5:100:30；

39、步骤(4)中，按摩尔比计，化合物4:第一去甲基化试剂＝1:3；

40、步骤(5)中，按摩尔比计，化合物5:第二磺化试剂:第四碱＝10:13:15；

41、步骤(6)中，按摩尔比计，化合物6:第二催化剂、第二反应底物＝10:0.5:30；

42、步骤(7)中，按摩尔比计，化合物7:第五碱＝1:10。

43、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：

44、通过对反应物特定的c(sp3)–h键进行活化，得到所需的c-n键，从而得到吲哚衍生物。在常规金属催化剂的基础上添加配体催化剂，通过配体对目标c(sp3)–h进行定位，取代h，再通过后续反应对配体进行取代，从而得到目标产物，配体可以精确定位到目标c-h键，减少副产物，提升转化率，使反应在碳氢活化过程中，使c(sp3)中心去对称化，配体导向性好，后续反应中易被脱除，使得产率明显提升，降低合成成本，合成过程简便。