骨髓细胞上表达的触发受体2(TREM2)变体以及其在治疗阿尔茨海默病中的用途的制作方法

本公开一般涉及患有阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)的受试者的治疗以及鉴定患阿尔茨海默病的风险提高的受试者的方法。

背景技术：

1、随着全球寿命的延长，以记忆力丧失和痴呆为特征的阿尔茨海默病(ad)对社会造成的问题比以往更为严重。尽管对治疗干预进行了深入研究，但尚无任何药物被证明能够完全有效地对抗这种毁灭性的神经系统疾病。尽管年龄显然是主要的风险因素，但ad的病因实际上仍不清楚。所有ad患者共有的病理包括严重的脑萎缩、神经元丢失、神经原纤维缠结和由聚集的β-淀粉样蛋白(aβ)肽构成的老年斑。ad的发病机制涉及脑内aβ肽的异质混合物和淀粉样斑块的形成。8-分泌酶(bace1)和γ-分泌酶复合物对淀粉样前体蛋白(app)的顺序裂解导致产生不同长度的aβ物质，例如aβ38、aβ40和aβ42。aβ42肽比aβ38或aβ40更具神经毒性，易于形成聚集的淀粉样蛋白低聚物(即较大原纤维的前体)，这被认为会促进斑块形成和认知能力下降。

2、骨髓细胞上表达的触发受体2(trem2)是一种跨膜信号传导受

3、{armtea-24021-cnpt/02022446v1}1

4、体，主要在骨髓细胞上表达。trem2的配体包含阴离子分子，包括例如lps、dna、脂蛋白和磷脂等细菌产物。当发现罕见的纯合突变会导致常染色体隐性多囊脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病(plosl)(也称为nasu-hakola病)时，trem2的医学相关性首次得到认可。脂膜性骨发育不良是脂肪组织坏死的一种特殊形式，表现为充满甘油三酯的骨囊肿和层状结构，其中嵌入晶体和胶原组织。plosl患者还表现出早发性痴呆，伴有皮质和中枢萎缩，在额叶加重，偶尔伴有小脑萎缩。

5、跨膜免疫信号传导衔接子(tyrobp)是一种跨膜蛋白，其胞质域中含有免疫受体酪氨酸活化基序(itam)。tyrobp充当衔接蛋白，其与多种免疫细胞表面的激活受体非共价结合，从而介导受体与配体结合后的信号传导和细胞活化。另外，tyrobp与单核细胞衍生树突状细胞上的trem2结合，介导趋化因子受体ccr7的上调以及树突状细胞的成熟和存活。与trem2的结合介导细胞因子诱导的多核巨细胞的形成，所述多核巨细胞是由巨噬细胞融合形成的。此外，tyrobp能够稳定trem2胞外域脱落产生的trem2 c末端片段(trem2-ctf)，从而抑制促炎性细胞因子的释放。在小胶质细胞中，tyrobp与trem2一起用于吞噬凋亡神经元。

技术实现思路

1、本公开提供治疗患有阿尔茨海默病或有患阿尔茨海默病的风险的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用trem2拮抗剂。

2、本公开提供了用治疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有阿尔茨海默病或有患阿尔茨海默病的风险，所述方法包括：如下确定受试者是否具有trem2变体核酸分子：从受试者获得或已获得生物样品；并对生物样品进行或已进行序列分析以确定受试者是否具有包含trem2变体核酸分子的基因型；并且当受试者为trem2参考时，则向受试者施用或继续施用标准剂量的治

3、{armtea-24021-cnpt/02022446v1}2

4、疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂和/或trem2激动剂；并且当受试者对trem2变体核酸分子呈杂合或纯合时，则向受试者施用或继续施用与标准剂量相同或大于标准剂量的量的治疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂和/或trem2激动剂；其中具有trem2变体核酸分子的基因型的存在表明受试者患阿尔茨海默病或患更严重形式的阿尔茨海默病的风险提高。

5、本公开还提供了鉴定患阿尔茨海默病或更严重形式的阿尔茨海默病的风险提高的受试者的方法，所述方法包括：确定或已确定从受试者获得的生物样品中trem2变体核酸分子的存在或不存在；其中：当受试者为trem2参考时，则受试者患阿尔茨海默病的风险不提高；并且当受试者对trem2变体核酸分子呈杂合或纯合时，则受试者患阿尔茨海默病或更严重形式的阿尔茨海默病的风险提高。

6、本公开还提供了用于治疗阿尔茨海默病的trem2激动剂。

7、本公开还提供了治疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂，其用于治疗受试者的阿尔茨海默病，所述受试者具有：trem2变体基因组核酸分子，其具有包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置1,630的位置处的胸腺嘧啶的核苷酸序列；trem2变体mrna分子，其具有包含以下的核苷酸序列：对应于根据seq id no:10或其互补序列的位置201的位置处的尿嘧啶；对应于根据seq id no:11或其互补序列的位置118的位置处的尿嘧啶；对应于根据seq id no:14或其互补序列的位置131的位置处的尿嘧啶；对应于根据seq id no:15或其互补序列的位置131的位置处的尿嘧啶；对应于根据seq id no:16或其互补序列的位置118的位置处的尿嘧啶；对应于根据seq id no:17或其互补序列的位置201的位置处的尿嘧啶；对应于根据seq id no:18或其互补序列的位置201的位置处的尿嘧啶；对应于根据seq idno:19或其互补序列的位置174的位置处的尿嘧啶；或对应于根据seq id no:20或其互补序列的位置191的位置处的尿嘧啶；或trem2变体cdna分子，其具有包含以下的核苷酸序列：

8、{armtea-24021-cnpt/02022446v1}3

9、对应于根据seq id no:30或其互补序列的位置201的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据seq id no:31或其互补序列的位置118的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据seq id no:32或其互补序列的位置131的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据seq id no:33或其互补序列的位置131的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据seq id no:34或其互补序列的位置118的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据seq id no:35或其互补序列的位置201的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据seq id no:36或其互补序列的位置201的位置处的胸腺嘧啶；对应于根据seq idno:37或其互补序列的位置174的位置处的胸腺嘧啶；或对应于根据seq id no:38或其互补序列的位置191的位置处的胸腺嘧啶。

10、本公开还提供了用治疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂治疗受试者的方法，其中受试者患有阿尔茨海默病或有患阿尔茨海默病的风险，所述方法包括：如下确定受试者是否具有tyrobp变体核酸分子：从受试者获得或已获得生物样品；并对生物样品进行或已进行序列分析以确定受试者是否具有包含tyrobp变体核酸分子的基因型；并且当受试者为tyrobp参考时，则向受试者施用或继续施用标准剂量的治疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂和/或tyrobp激动剂；并且当受试者对tyrobp变体核酸分子呈杂合或纯合时，则向受试者施用或继续施用与标准剂量相同或大于标准剂量的量的治疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂；其中具有tyrobp变体核酸分子的基因型的存在表明受试者患阿尔茨海默病或患更严重形式的阿尔茨海默病的风险提高。

11、本公开还提供了鉴定患阿尔茨海默病或更严重形式的阿尔茨海默病的风险提高的受试者的方法，所述方法包括：确定或已确定从受试者获得的生物样品中tyrobp变体核酸分子的存在或不存在；其中：当受试者为tyrobp参考时，则受试者患阿尔茨海默病的风险不提高；并且当受试者对tyrobp变体核酸分子呈杂合或纯合时，则受试者患阿尔茨海默病或更严重形式的阿尔茨海默病的风险提高。

12、本公开还提供了治疗或抑制阿尔茨海默病的治疗剂，用于治疗具有以下各者的受试者的阿尔茨海默病：tyrobp基因组核酸分子，其具有包含以下任何一者或多者的核苷酸序列：19:35907523:ag:a、19:35907461:g:a、19:35907250:g:a、19:35907729:c:t、19:35908220:tc:t、19:35907582:t:c、19:35908220:t:tc、19:35907248:ctg:c、19:35907539:tcc:t、19:35904569:t:g、19:35904575:g:c、19:35904575:g:t、19:35904622:g:a、19:35904635:c:t、19:35907222:ta:t、19:35907247:g:gctgtttcc、19:35908208:g:t或19:35908228:t:c；tyrobp mrna分子，其具有包含以下任何一者或多者的核苷酸序列：19:35907523:ag:a、19:35907461:g:a、19:35907250:g:a、19:35907729:c:t、19:35908220:tc:t、19:35907582:t:c、19:35908220:t:tc、19:35907248:ctg:c、19:35907539:tcc:t、19:35904569:t:g、19:35904575:g:c、19:35904575:g:t、19:35904622:g:a、19:35904635:c:t、19:35907222:ta:t、19:35907247:g:gctgtttcc、19:35908208:g:t或19:35908228:t:c；或tyrobp cdna分子，其具有包含以下任何一者或多者的核苷酸序列：19:35907523:ag:a、19:35907461:g:a、19:35907250:g:a、19:35907729:c:t、19:35908220:tc:t、19:35907582:t:c、19:35908220:t:tc、19:35907248:ctg:c、19:35907539:tcc:t、19:35904569:t:g、19:35904575:g:c、19:35904575:g:t、19:35904622:g:a、19:35904635:c:t、19:35907222:ta:t、19:35907247:g:gctgtttcc、19:35908208:g:t或19:35908228:t:c。