芳基或杂芳基类衍生物抑制剂、其制备方法和应用与流程
- 国知局
- 2024-09-14 14:55:05
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种芳基或杂芳基类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术:
1、人il-17(白细胞介素17,interleukin 17)是一大类促炎性细胞因子。人il-17共包含6位家族成员:il-17a(也称为ctla-8),il-17b,il-17c,il-17d,il-17e(也称为il-25)和il-17f。人il-17受体家族共包含5位家族成员:il-17ra,il-17rb,il-17rc,il-17rd,il-17re。人il-17通过与异源二聚体il-17受体结合,启动下游信号通路。
2、il-17a是研究最多的细胞因子。il-17a由多种细胞产生,比如th17(辅助型t细胞17),tc17(杀伤型t细胞17),nkt(自然杀伤t细胞),γδt(γδt细胞),epithelial cell(上皮细胞)等。il-17通过与皮肤细胞等的il-17受体结合,激活act1(traf3 interactingprotein 2)依赖的mapk和nf-κb信号通路,从转录水平提高多种细胞因子(如il-6,tnf-α,g-csf,gm-csf等)、趋化因子(如cxcl1,cxcl2,cxcl5,cxcl8,cxcl10等)、抗菌肽(如defensin,mucsac,s100a7等)以及基质金属蛋白酶(如mmp1等)的表达水平。il-17a参与调控多种重要生物学过程,比如细菌真菌感染、伤口修复、促进炎症等。
3、il-17a通路在自身免疫/炎性疾病中也扮演了重要的角色。临床前研究表明,il-23或il-17ra敲除小鼠对imiquimod(imq,咪喹莫特)诱导的银屑病抵抗;il-17单抗可有效抑制imq或il-23诱导的银屑病相关评分。il-17相关治疗性抗体(secukinumab,ixekizumab,brodalumab,bimekizumab等)也获批用于治疗银屑病、强直性脊柱炎等疾病,临床疗效优异,毒副作用轻微可控。
4、尽管如此,il-17相关治疗性抗体成本高昂,且需要皮下或静脉注射,对于需长期给药的自身免疫/炎性疾病病人而言可及性较低、便捷性较差。开发高活性口服il-17小分子抑制剂可以极大地提高病人的用药可及性及便捷性,具有极高的临床和商业价值。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种如通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
2、
3、其中,
4、环a选自5-6元杂芳基;
5、m1选自-nh-、-ch2-、-s-、-o-、-co-、-so-或-so2-;
6、m2选自-nh-、-ch2-、-s-、-o-、-co-、-so-或-so2-;
7、m3选自-nh-、-ch2-、-s-、-o-、-co-、-so-或-so2-;
8、l1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
9、l2选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r4-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r5-或-c1-3亚烷基-s(o)r6nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
10、r1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
11、r2-1和r2-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
12、r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
13、r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
14、r4-1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
15、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
16、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
17、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
18、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
19、x为0、1、2、3、4或5;
20、y为0、1、2、3、4或5;
21、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
22、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
23、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
24、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9、p10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
25、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自0、1或2;
26、m7、n7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
27、在本发明的某些实施方案中,所述的化合物如式(i-1)所示:
28、
29、其中,
30、m4选自-n-或-ch-;
31、m5选自-n-或-ch-;
32、m6选自-n-或-ch-;
33、m7选自-n-或-ch-;
34、m1-m2-m3选自-ch2och2-、-nhconh-、-ch2conh-、-oconh-、-nhcoch2-、-ch2so2ch2-或-ch2ch2ch2-;
35、l1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
36、l2选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r4-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r5-或-c1-3亚烷基-s(o)r6nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
37、r1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
38、r2-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
39、r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
40、r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
41、r4-1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
42、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
43、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
44、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
45、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
46、x为0、1、2、3、4或5;
47、y为0、1、2、3、4或5;
48、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
49、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
50、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
51、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9、p10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
52、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自0、1或2;
53、m7、n7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
54、在本发明的某些实施方案中,所述的化合物如式(i-1-1)所示:
55、
56、其中,
57、m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
58、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
59、或m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-n-,m7为-ch-;
60、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-n-;
61、l1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
62、l2选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r4-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r5-或-c1-3亚烷基-s(o)r6nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
63、r2-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
64、r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
65、r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
66、r4-1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
67、r5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基;
68、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
69、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
70、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
71、x为0、1、2、3、4或5;
72、y为0、1、2、3、4或5;
73、z为0、1、2或3;
74、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
75、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
76、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9、p10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
77、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自0、1或2;
78、n7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3
79、在本发明的某些实施方案中,所述的化合物如式(i-1-2)所示:
80、
81、其中,
82、m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
83、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
84、或m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-n-,m7为-ch-;
85、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-n-。
86、l1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
87、l2选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r4-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r5-或-c1-3亚烷基-s(o)r6nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
88、r1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
89、r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
90、r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
91、r4-1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
92、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
93、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
94、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
95、x为0、1、2、3、4或5;
96、y为0、1、2、3、4或5;
97、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
98、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
99、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9、p10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
100、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自0、1或2;
101、m7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
102、在本发明的某些实施方案中,所述的化合物如式(i-1-3)所示:
103、
104、其中,
105、m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
106、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
107、或m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-n-,m7为-ch-;
108、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-n-;
109、m1-m2-m3选自-ch2och2-、-nhconh-、-ch2conh-、-oconh-、-nhcoch2-、-ch2so2ch2-或-ch2ch2ch2-;
110、l1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
111、l2选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r4-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r5-或-c1-3亚烷基-s(o)r6nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
112、r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
113、r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
114、r4-1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
115、r5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基;
116、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
117、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
118、x为0、1、2、3、4或5;
119、y为0、1、2、3、4或5;
120、z为0、1、2或3;
121、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
122、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9、p10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
123、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自0、1或2;
124、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
125、本发明还提供了一种如通式(ii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
126、
127、环b为c3-8环烷基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基;
128、m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
129、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-ch-;
130、或m4为-ch-,m5为-ch-,m6为-n-,m7为-ch-;
131、或m4为-n-,m5为-ch-,m6为-ch-,m7为-n-;
132、l1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
133、l2选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r4-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r5-或-c1-3亚烷基-s(o)r6nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-coc1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
134、r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
135、r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
136、r4-1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
137、r5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基;
138、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
139、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
140、x为0、1、2、3、4或5;
141、y为0、1、2、3、4或5;
142、z为0、1、2或3;
143、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
144、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9、p10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
145、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自0、1或2;
146、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
147、在本发明的某些实施方案中,所述的环b选自c5-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基;优选地,环b选自
148、在本发明的某些实施方案中,l1选自键、-o-或-cf2-。
149、在本发明的某些实施方案中,l2选自键、-nh-、-ch2-、-ch2co-或-s-。
150、在本发明的某些实施方案中,r1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
151、在本发明的某些实施方案中,ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
152、在本发明的某些实施方案中,r1选自环丙基、
153、在本发明的某些实施方案中,r2-1和r2-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
154、在本发明的某些实施方案中,rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
155、在本发明的某些实施方案中,r2-1选自
156、在本发明的某些实施方案中,r2-2选自氢。
157、在本发明的某些实施方案中,r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
158、在本发明的某些实施方案中,rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
159、在本发明的某些实施方案中,r3各自独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
160、在本发明的某些实施方案中,r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
161、在本发明的某些实施方案中,r4-1选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
162、在本发明的某些实施方案中,rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
163、在本发明的某些实施方案中,r4-1选自ch=cf2、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-so2ch3、-cooh、-cooch3、-ch2cf3、-con(ch3)2、-coch3、
164、在本发明的某些实施方案中,r4选自氢、氟、甲基、氨基、羟基、
165、在本发明的某些实施方案中,r5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
166、在本发明的某些实施方案中,r5各自独立地选自异丙基。
167、本发明还提供了一种式(i-a)所示的化合物
168、
169、其中,m4、m5、m6、m7、l2、r3、r4、r4-1、x和y的定义如上所述。在某些实施方式中,所述化合物选自
170、
171、
172、本发明还提供一种式(i-1-2)所示化合物的制备方法,包括如下步骤
173、
174、在有机溶剂中,催化剂存在下,式(i-a)化合物与式(i-b)化合物发生反应,得到式(i-1-2)化合物;
175、其中,pg选自卤素、oh、oc1-6烷基;优选,och3;
176、m4、m5、m6、m7、l1、l2、r1、r3、r4、r4-1、x和y的定义如上所述。
177、在本发明某些实施方案中,所示催化剂选自cdi、hatu、二(三甲基硅基)氨基锂。
178、本发明还提供了一种如通式(i')所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
179、
180、其中:
181、m'1选自n或ch;
182、l'1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
183、r'1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
184、r'2-1和r'2-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
185、r'3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
186、r'4-1、r'4-2、r'4-3、r'4-4和r'4-5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
187、或者,r'4-3和r'4-5连接形成3-8元杂环基,所述的3-8元杂环基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
188、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
189、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
190、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
191、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8和rd9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
192、z'为0、1、2、3或4;
193、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
194、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
195、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
196、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
197、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
198、m7、n7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
199、在本发明的某些实施方案中,所述的式(i')所示化合物如式(i'-1)所示:
200、
201、在本发明的某些实施方案中,所述的式(i')所示化合物如式(i'-2)所示:
202、
203、其中:
204、环b'为3-8元杂环基;
205、r'4-7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基;
206、x'为0、1、2、3或4。
207、本发明还提供了一种如通式(ii')所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
208、
209、其中:
210、环a'选自c6-10芳基或5-10元杂芳基;
211、l'1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
212、r'1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
213、r'3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
214、r'4-1、r'4-2、r'4-3、r'4-4和r'4-5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
215、或者,r'4-3和r'4-5连接形成3-8元杂环基,所述的3-8元杂环基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
216、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
217、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
218、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8和rd9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
219、z'为0、1、2、3或4;
220、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
221、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
222、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
223、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
224、m7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
225、在本发明的某些实施方案中,所述的式(ii')所示的化合物如式(ii'-1)所示:
226、
227、在本发明的某些实施方案中,所述的式(ii')所示的化合物如式(ii'-2)所示:
228、
229、其中:
230、环b'为3-8元杂环基;
231、r'4-7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基;
232、x'为0、1、2、3或4。
233、本发明还提供了一种如通式(iii')所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
234、
235、其中:
236、m'1选自n或ch;
237、l'1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
238、r'1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
239、r'3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
240、r'4-1、r'4-2、r'4-3、r'4-4、r'4-5和r'4-6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
241、或者,r'4-3和r'4-5连接形成3-8元杂环基,所述的3-8元杂环基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
242、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
243、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
244、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8和rd9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
245、z'为0、1、2、3或4;
246、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
247、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
248、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
249、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
250、m7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
251、在本发明的某些实施方案中,所述的式(iii')所示化合物如式(iii'-1)所示:
252、
253、在本发明的某些实施方案中,所述的式(iii')所示化合物如式(iii'-2)或所示:
254、
255、其中:
256、环b'为3-8元杂环基;
257、r'4-7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基;
258、x'为0、1、2、3或4。
259、本发明还提供了一种如通式(iv')所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
260、
261、其中:
262、环a'选自c6-10芳基或5-10元杂芳基;
263、l'1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
264、r'2-1和r'2-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
265、r'3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
266、r'4-1、r'4-2、r'4-3、r'4-4和r'4-5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
267、或者,r'4-3和r'4-5连接形成3-8元杂环基,所述的3-8元杂环基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
268、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
269、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
270、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8和rd9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
271、z'为0、1、2、3或4;
272、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
273、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
274、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
275、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
276、n7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
277、在本发明的某些实施方案中,所述的式(iv')所示的化合物如式(iv'-1)所示:
278、
279、在本发明的某些实施方案中,所述的式(iv')所示的化合物如式(iv'-2)所示:
280、
281、其中:
282、环b'为3-8元杂环基;
283、r'4-7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基;
284、x'为0、1、2、3或4。
285、本发明还提供了一种如通式(v')所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
286、
287、其中:
288、环a'选自c6-10芳基或5-10元杂芳基;
289、l'1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
290、r'3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
291、r'4-1、r'4-2、r'4-3、r'4-4、r'4-5和r'4-6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
292、或者,r'4-3和r'4-5连接形成3-8元杂环基,所述的3-8元杂环基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
293、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
294、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8和rd9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
295、z'为0、1、2、3或4;
296、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
297、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
298、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
299、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
300、在本发明的某些实施方案中,所述的式(v')所示的化合物如式(v'-1)所示:
301、
302、在本发明的某些实施方案中,所述的式(v')所示的化合物如式(v'-2)所示:
303、
304、其中:
305、环b'为3-8元杂环基;
306、r'4-7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基;
307、x'为0、1、2、3或4。
308、本发明还提供了一种如通式(vi')所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
309、
310、其中:
311、m'1选自n或ch;
312、l'1选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
313、r'2-1和r'2-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
314、r'3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
315、r'4-1、r'4-2、r'4-3、r'4-4、r'4-5和r'4-6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
316、或者,r'4-3和r'4-5连接形成3-8元杂环基,所述的3-8元杂环基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
317、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
318、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
319、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8和rd9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
320、z'为0、1、2、3或4;
321、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
322、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
323、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
324、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
325、n7、o7、p7各自独立地选自0、1、2或3。
326、在本发明的某些实施方案中,所述的式(vi')所示的化合物如式(vi'-1)所示:
327、
328、在本发明的某些实施方案中,所述的式(vi')所示的化合物如式(vi'-2)所示:
329、
330、其中:
331、环b'为3-8元杂环基;
332、r'4-7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基;
333、x'为0、1、2、3或4。
334、在本发明的某些实施方案中,环a'为苯基或5-6元杂芳基;优选为苯基或吡啶基。
335、在本发明的某些实施方案中,环b'为3-8元杂环基;优选为5-6元杂环基;更优选为
336、在本发明的某些实施方案中,l'1选自键、-o-或-ch2o-。
337、在本发明的某些实施方案中,r'1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
338、在本发明的某些实施方案中,ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
339、在本发明的某些实施方案中,r'1选自环丙基、异丙基、
340、在本发明的某些实施方案中,r'2-1和r'2-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
341、在本发明的某些实施方案中,rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
342、在本发明的某些实施方案中,r'2-1选自
343、在本发明的某些实施方案中,r'2-2选自氢。
344、在本发明的某些实施方案中,r'3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
345、在本发明的某些实施方案中,rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
346、在本发明的某些实施方案中,r'3各自独立地选自氟、甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。
347、在本发明的某些实施方案中,r'4-1、r'4-2、r'4-3、r'4-4、r'4-5、r'4-6或r'4-7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9、-(ch2)p10s(=o)(=nh)rd10,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
348、在本发明的某些实施方案中,rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
349、在本发明的某些实施方案中,r'4-1独立地选自甲基、
350、在本发明的某些实施方案中,r'4-2独立地选自氢。
351、在本发明的某些实施方案中,r'4-3独立地选自甲基或-cd3。
352、在本发明的某些实施方案中,r'4-4独立地选自氢。
353、在本发明的某些实施方案中,r'4-5独立地选自氢。
354、在本发明的某些实施方案中,r'4-3和r'4-5连接形成
355、在本发明的某些实施方案中,r'4-6独立地选自三氟甲基。
356、在本发明的某些实施方案中,r'4-7独立地选自氢、甲基或氟。
357、本发明还提供了一种如通式(i”)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
358、
359、其中,
360、m1”选自n或cr3-3”;
361、l1”选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
362、r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
363、r2-1”和r2-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
364、r3-1”和r3-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
365、r3-3”选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
366、r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(chrd10)p1ord1、-(chrd10)p2c(o)rd2、-(chrd10)p3nhc(o)rd3、-(chrd10)p4c(o)nhrd4、-(chrd10)p5nrd5rd6、-(chrd10)p6s(o)p7rd7、-(chrd10)p8s(o)2nhrd8、-(chrd10)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
367、优选地,r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
368、r5”选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)q1ore1、-(ch2)q2c(o)re2、-(ch2)q3nhc(o)re3、-(ch2)q4c(o)nhre4、-(ch2)q5nre5re6、-(ch2)q6s(o)q7re7、-(ch2)q8s(o)2nhre8、-(ch2)q9nhs(o)2re9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
369、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
370、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
371、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
372、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
373、re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8和re9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
374、x”为0、1、2、3、4或5;
375、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
376、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
377、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
378、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
379、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q8、q9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
380、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
381、m7、n7、o7、p7、q7各自独立地选自0、1、2或3。
382、在本发明的某些实施方案中,所述的化合物如式(i”-1)所示:
383、
384、在本发明的某些实施方案中,所述的化合物如式(i”-2)所示:
385、
386、本发明还提供了一种如通式(ii”)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
387、
388、其中,
389、m2”选自n、ch或cr3-3”;
390、l1”选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
391、r1”和r1-1”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
392、r2-1”和r2-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
393、r3-1”和r3-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
394、r3-3”选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
395、r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(chrd10)p1ord1、-(chrd10)p2c(o)rd2、-(chrd10)p3nhc(o)rd3、-(chrd10)p4c(o)nhrd4、-(chrd10)p5nrd5rd6、-(chrd10)p6s(o)p7rd7、-(chrd10)p8s(o)2nhrd8、-(chrd10)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
396、优选地,r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
397、r5”选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)q1ore1、-(ch2)q2c(o)re2、-(ch2)q3nhc(o)re3、-(ch2)q4c(o)nhre4、-(ch2)q5nre5re6、-(ch2)q6s(o)q7re7、-(ch2)q8s(o)2nhre8、-(ch2)q9nhs(o)2re9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
398、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
399、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
400、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
401、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
402、re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8和re9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
403、n”为1、2、3、4或5;
404、x”为0、1、2、3、4或5;
405、y”为0、1、2、3、4或5;
406、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
407、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
408、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
409、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
410、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q8、q9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
411、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
412、m7、n7、o7、p7、q7各自独立地选自0、1、2或3。
413、在本发明的某些实施方案中,所述的式(ii”)所示化合物如式(ii”-1)所示:
414、
415、本发明还提供了一种如通式(iii”)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
416、
417、其中,
418、m2”选自n、ch或cr3-3”;优选为n或cr3-3”;
419、l1”选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;优选地,l1选自-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
420、r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
421、或者,其中两个r1”连接形成c3-8环烷基或3-8元杂环基,所述的c3-8环烷基和3-8元杂环基任选地可以进一步被一个或多个r1-1”取代;
422、r1-1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
423、r2-1”和r2-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
424、r3-1”和r3-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
425、r3-3”选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
426、r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(chrd10)p1ord1、-(chrd10)p2c(o)rd2、-(chrd10)p3nhc(o)rd3、-(chrd10)p4c(o)nhrd4、-(chrd10)p5nrd5rd6、-(chrd10)p6s(o)p7rd7、-(chrd10)p8s(o)2nhrd8、-(chrd10)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
427、优选地,r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
428、r5”选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)q1ore1、-(ch2)q2c(o)re2、-(ch2)q3nhc(o)re3、-(ch2)q4c(o)nhre4、-(ch2)q5nre5re6、-(ch2)q6s(o)q7re7、-(ch2)q8s(o)2nhre8、-(ch2)q9nhs(o)2re9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
429、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
430、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
431、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
432、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
433、re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8和re9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
434、m”为1、2、3、4或5;
435、x”为0、1、2、3、4或5;
436、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
437、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
438、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
439、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
440、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q8、q9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
441、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
442、m7、n7、o7、p7、q7各自独立地选自0、1、2或3。
443、在本发明的某些实施方案中,所述的式(iii”)所示化合物如式(iii”-1)所示:
444、
445、其中,
446、r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代。
447、在本发明的某些实施方案中,所述的式(iii”)所示化合物如式(iii”-2)所示:
448、
449、其中,
450、r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代。
451、在本发明的某些实施方案中,所述的式(iii”)所示化合物如式(iii”-3)所示:
452、
453、其中,
454、r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
455、r1-1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
456、y”为0、1、2、3或4。
457、本发明还提供了一种如通式(iv”)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
458、
459、其中,
460、m2”选自n、ch或cr3-3”;
461、m3”选自n或ch;
462、l1”选自键、-o-、-s-、-nh-、-co-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-;所述的-nh-、-conh-、c1-3亚烷基、c2-4亚烯基、c2-4亚炔基、-o-c1-3亚烷基-、-s-c1-3亚烷基-、-c1-3亚烷基-nh-、-c1-3亚烷基-c(o)nh-、-c1-3亚烷基-nhc(o)-、-c1-3亚烷基-s(o)r1-、-c1-3亚烷基-nhs(o)r2-或-c1-3亚烷基-s(o)r3nh-任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
463、r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
464、或者,其中两个r1”连接形成c3-8环烷基或3-8元杂环基,所述的c3-8环烷基和3-8元杂环基任选地可以进一步被一个或多个r1-1”取代;
465、r1-1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
466、r2-1”和r2-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
467、r3-1”和r3-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
468、r3-3”选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
469、r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(chrd10)p1ord1、-(chrd10)p2c(o)rd2、-(chrd10)p3nhc(o)rd3、-(chrd10)p4c(o)nhrd4、-(chrd10)p5nrd5rd6、-(chrd10)p6s(o)p7rd7、-(chrd10)p8s(o)2nhrd8、-(chrd10)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
470、优选地,r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
471、r5”选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)q1ore1、-(ch2)q2c(o)re2、-(ch2)q3nhc(o)re3、-(ch2)q4c(o)nhre4、-(ch2)q5nre5re6、-(ch2)q6s(o)q7re7、-(ch2)q8s(o)2nhre8、-(ch2)q9nhs(o)2re9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
472、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
473、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
474、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
475、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
476、re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8和re9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
477、m”为1、2、3、4或5;
478、x”为0、1、2、3、4或5;
479、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
480、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
481、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
482、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
483、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q8、q9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
484、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
485、m7、n7、o7、p7、q7各自独立地选自0、1、2或3。
486、在本发明的某些实施方案中,所述如通式(iv”)所示的化合物如通式(iv”-1)所示:
487、
488、本发明还提供了一种如通式(v”)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
489、
490、m2”选自n、ch或cr3-3”;
491、环a”选自c6-10芳基或5-10元杂芳基;
492、r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
493、r2-1”和r2-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
494、r3-1”和r3-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
495、r3-3”选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
496、r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(chrd10)p1ord1、-(chrd10)p2c(o)rd2、-(chrd10)p3nhc(o)rd3、-(chrd10)p4c(o)nhrd4、-(chrd10)p5nrd5rd6、-(chrd10)p6s(o)p7rd7、-(chrd10)p8s(o)2nhrd8、-(chrd10)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
497、r5”选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(ch2)q1ore1、-(ch2)q2c(o)re2、-(ch2)q3nhc(o)re3、-(ch2)q4c(o)nhre4、-(ch2)q5nre5re6、-(ch2)q6s(o)q7re7、-(ch2)q8s(o)2nhre8、-(ch2)q9nhs(o)2re9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
498、ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
499、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
500、rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
501、rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
502、re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8和re9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代;
503、n”为1、2、3、4或5;
504、x”为0、1、2、3、4或5;
505、y”为0、1、2、3、4或5;
506、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
507、n1、n2、n3、n4、n5、n6、n8、n9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
508、o1、o2、o3、o4、o5、o6、o8、o9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
509、p1、p2、p3、p4、p5、p6、p8、p9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
510、q1、q2、q3、q4、q5、q6、q8、q9各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6;
511、r1、r2、r3各自独立地选自0、1或2;
512、m7、n7、o7、p7、q7各自独立地选自0、1、2或3。
513、在本发明的某些实施方案,所述的式(v”)所示化合物如式(v”-1)或式(v”-2)所示:
514、
515、在本发明的某些实施方案,所述的式(v”-1)或式(v”-2)所示化合物如式(v”-1-1)或式(v”-2-1)所示:
516、
517、在本发明的某些实施方案,环a”选自5-10元杂芳基,优选为5-6元杂芳基,更优选为5元杂芳基,进一步优选为
518、在本发明的某些实施方案中,l1”选自-o-、-ch2o-或-cf2-。
519、在本发明的某些实施方案中,l1”选自键、-o-、-ch2o-或-cf2-。
520、在本发明的某些实施方案中,l1”选自键。
521、在本发明的某些实施方案中,r1”独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)m1ora1、-(ch2)m2c(o)ra2、-(ch2)m3nhc(o)ra3、-(ch2)m4c(o)nhra4、-(ch2)m5nra5ra6、-(ch2)m6s(o)m7ra7、-(ch2)m8s(o)2nhra8、-(ch2)m9nhs(o)2ra9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
522、在本发明的某些实施方案中,ra1、ra2、ra3、ra4、ra5、ra6、ra7、ra8和ra9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
523、在本发明的某些实施方案中,r1”独立地为三氟甲基、氟、氯或氘。
524、在本发明的某些实施方案中,r1”独立地为三氟甲基、氟或氘。
525、在本发明的某些实施方案中,r1”为三氟甲基。
526、在本发明的某些实施方案中,r1-1”独立地为氟。
527、在本发明的某些实施方案中,r2-1”和r2-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)n1orb1、-(ch2)n2c(o)rb2、-(ch2)n3nhc(o)rb3、-(ch2)n4c(o)nhrb4、-(ch2)n5nrb5rb6、-(ch2)n6s(o)n7rb7、-(ch2)n8s(o)2nhrb8、-(ch2)n9nhs(o)2rb9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
528、在本发明的某些实施方案中,rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rb7、rb8和rb9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
529、在本发明的某些实施方案中,r2-1”选自氢、甲基、二氟甲基、环丙基、
530、
531、在本发明的某些实施方案中,r2-1”选自氢、甲基、二氟甲基、环丙基、
532、在本发明的某些实施方案中,r2-1”选自氢、甲基、环丙基、
533、在本发明的某些实施方案中,r2-2”选自氢。
534、在本发明的某些实施方案中,r3-1”和r3-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
535、在本发明的某些实施方案中,r3-3”选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)o1orc1、-(ch2)o2c(o)rc2、-(ch2)o3nhc(o)rc3、-(ch2)o4c(o)nhrc4、-(ch2)o5nrc5rc6、-(ch2)o6s(o)o7rc7、-(ch2)o8s(o)2nhrc8、-(ch2)o9nhs(o)2rc9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
536、在本发明的某些实施方案中,rc1、rc2、rc3、rc4、rc5、rc6、rc7、rc8和rc9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
537、在本发明的某些实施方案中,r3-1”和r3-2”各自独立地为氢。
538、在本发明的某些实施方案中,r3-3”选自氟。
539、在本发明的某些实施方案中,r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-(chrd10)p1ord1、-(chrd10)p2c(o)rd2、-(chrd10)p3nhc(o)rd3、-(chrd10)p4c(o)nhrd4、-(chrd10)p5nrd5rd6、-(chrd10)p6s(o)p7rd7、-(chrd10)p8s(o)2nhrd8、-(chrd10)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代。
540、在本发明的某些实施方案中,r4-1”和r4-2”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)p1ord1、-(ch2)p2c(o)rd2、-(ch2)p3nhc(o)rd3、-(ch2)p4c(o)nhrd4、-(ch2)p5nrd5rd6、-(ch2)p6s(o)p7rd7、-(ch2)p8s(o)2nhrd8、-(ch2)p9nhs(o)2rd9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-8环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
541、在本发明的某些实施方案中,rd1、rd2、rd3、rd4、rd5、rd6、rd7、rd8、rd9和rd10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
542、在本发明的某些实施方案中,r4-1”选自
543、在本发明的某些实施方案中,r4-1”选自
544、在本发明的某些实施方案中,r4-1”选自
545、在本发明的某些实施方案中,r4-1”选自
546、在本发明的某些实施方案中,r4-2”选自氢。
547、在本发明的某些实施方案中,r5”选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基、-(ch2)q1ore1、-(ch2)q2c(o)re2、-(ch2)q3nhc(o)re3、-(ch2)q4c(o)nhre4、-(ch2)q5nre5re6、-(ch2)q6s(o)q7re7、-(ch2)q8s(o)2nhre8、-(ch2)q9nhs(o)2re9,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
548、在本发明的某些实施方案中,re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8和re9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基、5-6元杂芳基,所述的氨基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
549、在本发明的某些实施方案中,r5”选自5-6元杂芳基,所述的5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代;
550、更优选地,r5”选自所述的任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
551、在本发明的某些实施方案中,r5”选自环丙基、异丙基、环丁基、
552、在本发明的某些实施方案中,r5”选自甲基或异丙基。本发明还提供了一种药物组合物,其包括治疗有效剂量的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
553、在本发明的某些实施方案中,所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,在组合物中所占的重量百分比为0.1%~95%,优选0.5%~85%,更优选1%~60%,进一步优选10%~50%,更进一步优选15-40%,更进一步优选20-30%,更进一步优选20-25%(以药物组合物总重计)。
554、在本发明的某些实施方案中,所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的给药剂量为1mg-1000mg,例如,1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg(或者它们之间的任意整数)。
555、本发明进一步涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,或所述的药物组合物在制备il-17抑制剂药物中的应用。所述的il-17优选为il-17a。
556、本发明进一步涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,或其药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用,其中所述自身免疫性疾病优选选自银屑病、斑块状银屑病、点状银屑病、逆向银屑病、脓疱性银屑病、红皮病性银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎、掌跖银屑病、脊椎关节炎和非感染性葡萄膜炎。
557、本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法,其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐,或其药物组合物。
558、在本发明的某些实施方案中,所述自身免疫性疾病选自银屑病、斑块状银屑病、点状银屑病、逆向银屑病、脓疱性银屑病、红皮病性银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎、掌跖银屑病、脊椎关节炎和非感染性葡萄膜炎。
559、发明的详细说明
560、除非有相反陈述,此处所用的所有技术和科学术语通常与本领域普通技术人员的一般理解具有相同的含义,具体而言,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
561、术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基团,所述烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中,烷基是指具有1至20(c1-20)、1至15(c1-15)、1至12(c1-12)、1至10(c1-10)、1至8(c1-8)、1至6(c1-6)或1至3(c1-3)个碳原子的直链饱和烃基,或者具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子的带支链饱和烃基。此处所用的直链c1-6烷基和带支链c3-6烷基基团也称为“低级烷基”。例如,c1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中,所述c1-6烷基含有1至6个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。在一个实施方式中,该烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
562、术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代,其中“烷基”的定义同前所述。“亚烷基”的非限制性实例包括:亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-(ch2)2-)、亚丙基(-(ch2)3-)或亚丁基(-(ch2)4-)。在一个实施方式中,该亚烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
563、术语“烯基”指直链或支链的不饱和脂肪族烃基团,其含有至少一个碳碳双键且碳碳双键可以位于烯基内的任何位置,所述烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中,烯基是具有2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)、2至8(c2-8)、2至6(c2-6)或2至4(c2-4)个碳原子的直链不饱和烃基,或者具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明,此处所用的术语“烯基”同时包括了直链和带支链的烯基。例如,c2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中,所述c2-6烯基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。烯基的非限制性实例包括:本领域普通技术人员可以理解,术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团,或者替代性地,“e”和“z”构型的基团。在一个实施方式中,该烯基是本文别处描述的任选地取代的烯基。
564、术语“炔基”指直链或支链不饱和脂肪族烃基团,其含有至少一个碳碳三键且碳碳三键可以位于炔基内的任何位置,所述炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中,炔基是具有2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)、2至8(c2-8)、2至6(c2-6)或2至4(c2-4)个碳原子的直链不饱和烃基,或者具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明,此处所用的术语“炔基”同时包括了直链和带支链的炔基。例如,c2-6炔基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中,所述c2-6炔基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。炔基的非限制性实例包括:在一个实施方式中,该炔基是本文别处描述的任选地取代的炔基。
565、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的脂肪烃单环、多环(两个及以上)环状基团,其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中,环烷基环包含3至20(c3-20)、3至12(c3-12)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子;在一个实施方式中,环烷基环包含6至14(c6-14)或7至10(c7-10)个碳原子;其可以含有一个或多个双键,但不具有完全共轭的π电子系统。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基等;多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基在一个实施方式中。在一个实施方式中,该环烷基是本文别处描述的任选地取代的环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的环烷基,非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
566、术语“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的脂肪烃多环基团,其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中,螺环烷基包含5至20(c5-20)、6至14(c6-14)或7至10(c7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基,在一个实施方式中为单螺环烷基和双螺环烷基。在一个实施方式中为4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。在一个实施方式中,该螺环烷基是本文别处描述的任选地取代的螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括:
567、
568、术语“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团,其中一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中,稠环烷基包含5至20(c5-20)、6至14(c6-14)或7至10(c7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基,在一个实施方式中为双环或三环,进一步在一个实施方式中为3元/5元、4元/5元、5元/5元或5元/6元双环烷基。在一个实施方式中,该稠环烷基是本文别处描述的任选地取代的稠环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括:
569、
570、术语“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团,其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中,桥环烷基包含5至20(c5-20)、6至14(c6-14)或7至10(c7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基,优选双环或三环。在一个实施方式中,该桥环烷基是本文别处描述的任选地取代的桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括:
571、
572、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团,其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子,其中该氮、磷或硫原子可被任选地氧化,氮原子可被任选地季铵化,环碳原子可任选地被氧取代,但不包括-o-o-、-o-s-的环部分,其余环原子为碳,其可以含有一个或多个双键,但不具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中,杂环基包含3至20、3至12、3至8或3至6个环原子,其中1~4个是杂原子;在一个实施方式中,杂环基包含3至6、4至6、3至8、3至10、6至10或7至11个环原子;在一个实施方式中,杂环基包含3至8个(例如3个、4个、5个、6个、7个、8个)环原子。单环杂环基的非限制性实例包括四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。在一个实施方式中,所述的杂环基是本文别处描述的任选地取代的,或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接的杂环基。
573、术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团,其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子,其余环原子为碳,其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中,螺杂环基包含5至20或6至14个环原子;在一个实施方式中包含7至11个(例如7个、8个、9个、10个、11个)个环原子;根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基;优选单螺杂环基和双螺杂环基;在一个实施方式中,螺杂环基为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基;在一个实施方式中,该螺杂环基是本文别处描述的任选地取代的螺杂环基;螺杂环基的非限制性实例包括:
574、
575、术语“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子,其余环原子为碳。在特定实施方式中,稠杂环基为包含5至20或6至14个环原子,在一个实施方式中包含7至10个(例如7个、8个、9个、10个)环原子;根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基;优选双环或三环;在一个实施方式中为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基;在一个实施方式中,该稠杂环基是本文别处描述的任选地取代的,或可与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠杂环基;稠杂环基的非限制性实例包括:
576、
577、术语“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团,其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子,其余环原子为碳。在特定的实施方式中,桥杂环基包含5至20或6至14个环原子;在一个实施方式中包含7至10个(例如7个、8个、9个、10个)环原子;根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基;优选双环、三环或四环;在一个实施方式中为双环或三环;在一个实施方式中,该桥杂环基是本文别处描述的任选地取代的桥杂环基;桥杂环基的非限制性实例包括:
578、
579、术语“芳基”指至少含有一个具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中,芳基包含6至20个、6至14个或6至10个环原子;在一个实施方式中,芳基可以进一步指双环、三环或四环的环系统,其中至少一个环是芳香族环,其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自o、s和n的杂原子的环;在一个实施方式中,所述芳基选自苯并5-10元杂芳基、苯并3-10元环烷基或苯并3-10元杂环基。在一个实施方式中,所述芳基选自苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基或苯并3-6元杂环基,其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基、三联苯基、二氢萘基、茚基、四氢萘基(萘满基)、
580、术语“亚芳基”是指芳基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基,其中,亚芳基是任选取代的或非取代的,芳基定义如上所述。
581、术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的任选地取代的单环、多环基团或环系统,其中该芳香族环具有一个或多个独立选自o、s和n的杂原子。在特定的实施方式中,杂芳基包含5至20个、5至15个或者5至10个环原子,其中1至4个为杂原子;在一个实施方式中,杂芳基包含5个或6个环原子;在特定的实施方式中,杂芳基可以进一步指双环、三环或四环状环,其中至少含有一个环是具有一个或多个独立选自o、s和n的杂原子的芳香族环,其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自o、s和n的杂原子的环。在一个实施方式中,所述杂芳基选自杂芳基并6-10元芳基、杂芳基并3-10元环烷基或杂芳基并3-10元杂环基;进一步在一个实施方式中,所述杂芳基选自5元或6元杂芳基并6-10元芳基、5元或6元杂芳基并3-6元环烷基、5元或6元杂芳基并3-6元杂环基,其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括:呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、
582、术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基,其中,亚杂芳基是任选取代的或非取代的,杂芳基定义如上所述。
583、术语“杂烷基”指稳定的直链或支链,或者环状的烃基,或其组合,其由所示数量的碳原子和选自o、n、si和s的一个或多个(在一个实施方式中为一至三个)杂原子组成,且其中氮和硫原子任选地被氧化,该氮杂原子可任选地被季铵化。在一个实施方式中,杂原子o、n和s可被放在杂烷基基团的任意内部位置。在一个实施方式中,杂原子si可被放在杂烷基基团的任意位置(例如,内部或末端位置),包括烷基基团与分子的剩余部分连接的位置。其非限制性实例包括:-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch=ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch=n-och3和-ch=ch-n(ch3)-ch3。最多两个杂原子可以是连续的,例如,-ch2-nh-o-ch3和-ch2-o-si(ch3)3。在特定的实施方式中,该杂烷基是本文别处描述的任选地取代的杂烷基。
584、术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基),其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在一个实施方式中,该烷氧基是本文别处描述的任选地取代的烷氧基。
585、术语“烷基酰基”指-c(o)-烷基,其中烷基的定义同前所述。
586、术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基,其中烷基的定义同前所述。所述卤代烷基非限制性实例包括:三氟甲基、-ch2cf3、
587、术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基,其中烷氧基的定义同前所述。
588、术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基,其中烷基的定义同前所述。
589、术语“烷硫基”指-s-(烷基)和-s-(非取代的环烷基),其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷硫基的非限制性实例包括:甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基。在一个实施方式中,该烷硫基是本文别处描述的任选地取代的烷硫基。
590、术语“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基,其中烷硫基的定义同前所述。
591、术语“烯基羰基”指-c(o)-(烯基),其中烯基的定义同前所述。烯基羰基的非限制性实例包括:乙烯基羰基、丙烯基羰基或丁烯基羰基。在一个实施方式中,该烯基羰基是本文别处描述的任选地取代的烯基羰基。
592、术语“氨基羰基”指nh2-c(o)-。
593、术语“烷基氨基羰基”指氨基羰基(nh2-c(o)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代,其中烷基的定义同前所述。
594、术语“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代,其中烷基的定义同前所述。
595、术语“羰基””指-c(o)-、-(co)-或-c(=o)-基团。所有的标记在说明书中可交换使用。
596、术语“羟基”指-oh基团。
597、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
598、术语“氨基”指-nh2。
599、术语“氰基”指-cn。
600、术语“硝基”指-no2。
601、术语“羧基”指-c(o)oh。
602、术语“乙酰基”指-c(o)ch3。
603、术语“氧代”或“侧氧”指=o。
604、术语“巯基”指-sh。
605、术语“thf”指四氢呋喃。
606、术语“etoac”指乙酸乙酯。
607、术语“meoh”指甲醇。
608、术语“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。
609、术语“dipea”指二异丙基乙胺。
610、术语“tfa”指三氟乙酸。
611、术语“tea”指三乙胺。
612、术语“mecn”指乙腈。
613、术语“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。
614、术语“et2o”指乙醚。
615、术语“dce”指1,2-二氯乙烷。
616、术语“dipea”指n,n-二异丙基乙胺。
617、术语“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。
618、术语“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。
619、术语“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。
620、术语“pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
621、术语“dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
622、术语“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯。
623、术语“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。
624、术语“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。
625、术语“meli”指甲基锂。
626、术语“n-buli”指正丁基锂。
627、术语“nabh(oac)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
628、术语“氢”包括质子(1h)、氘(2h)、氚(3h)和/或其混合物。在特定的实施方式中,化合物中一个或多个被氢占据的位置可被氘和/或氚富集。该种同位素富集类似物可通过由商业来源获得的合适的同位素标记起始原料制备得到或者由已知的文献步骤制备得到。
629、所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂烷基、烷氧基、烷硫基、羟烷基、烯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、烷基酰基可以是取代的或非取代的,在一个实施方式中,取代基选自一个或多个以下基团:烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基酰基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、叠氮基、肟基、磷酸酯基、氧代基、硫代基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。
630、“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义,即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。
631、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
632、在本发明的各部分,描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时,针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如,如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”,则应该理解,该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
633、“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的在一个实施方式中在一个实施方式中。当取代基为氧代(即=o)时,意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
634、除非有相反的陈述,在本说明书和权利要求书中的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数形式。
635、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
636、“可药用盐”是指本发明化合物的盐,这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。
637、“立体异构体”包含了所有的对映异构/非对应异构/立体异构纯和对映异构/非对应异构/立体异构富集的本发明化合物。
638、“立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如,一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含质量含量大于约80%的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约20%的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90%的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约10%的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95%的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约5%的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97%的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3%的该化合物另一立体异构体或者质量含量大于约99%的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1%的该化合物另一立体异构体。
639、“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55%、质量含量大于约60%、质量含量大于约70%或质量含量大于约80%的某化合物的一种立体异构体的组合物。
640、“对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地,术语“对映异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
641、“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合,其具有不少于约50%、不少于约70%、不少于约80%、不少于约90%、不少于约91%、不少于约92%、不少于约93%、不少于约94%、不少于约95%、不少于约96%、不少于约97%、不少于约98%、不少于约99%、不少于约99.5%或不少于约99.8%的对映体过量或非对映体过量。在特定的实施方式中,该化合物包含了占外消旋物总重约95%或更多的所需对映体或非对映体和约5%或更少的次优选对映体或非对映体。
642、在描述光学活性化合物时,前缀r和s被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转,即,经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的,即,该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的,即,该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而,光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型r和s无关。
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