一种侧链含噁二唑结构的甾体类FXR激动剂及其制备方法和应用

本发明属于医药领域，主要涉及甾体衍生物fxr激动剂及其其制备方法和应用。

背景技术：

1、法尼醇x受体(farnesoid x receptor，fxr)是核受体超家族的重要成员。fxr在肝脏、心脏、肾脏、肠和肾上腺皮质等各种器官和组织中广泛表达。fxr在体内被鹅去氧胆酸(cdca)，胆酸(ca)等天然配体激活后，可移至细胞核，与视黄醛x受体(retinoid xreceptor，rxr)结合形成异源二聚体，在多种共激活因子的共同作用下结合dna上的fxr反应元件，调节下游靶基因的表达，不仅参与胆汁酸代谢，还在糖类、脂质和烷烃类等物质的代谢过程中发挥重要作用(j.holt等，genes dev.,2003,17,1581-1591；t.inagaki等，cellmetab.,2005,2,217-225)。fxr的配体作为肠肝系统调节剂，在维持胆汁酸稳态、脂质稳态、葡萄糖稳态以及氨基酸代谢中发挥着关键作用。因此，fxr配体被视为治疗与代谢异常相关疾病的潜在药物，包括糖尿病、肥胖症、肝脏疾病、肠道慢性炎症、胆汁淤积以及肾脏疾病。特别地，fxr激动剂在肝脏疾病治疗中显示出显著潜力，它不仅能纠正中间代谢和脂质积累的异常，还能抑制由代谢应激诱导的p53激活，从而抑制纤维化的进展并减少炎症。此外，fxr在调节体内胆汁酸动态平衡、胆固醇代谢以及激素调节中发挥着不可或缺的作用。这使得fxr激动剂在治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎等胆道疾病上具有重要价值。考虑到肾脏在胆汁酸分泌和重吸收中的关键作用，fxr激动剂通过其抗炎、抗脂肪生成、抗氧化和抗纤维化作用，为肾脏疾病的治疗提供了新的可能。

2、鹅去氧胆酸(cdca)是fxr的天然激动剂，表现出一定的治疗肝胆疾病的疗效。迄今为止，fxr激动剂依然是最为热门的治疗肝胆疾病的靶点。多个fxr激动剂曾进入临床研究阶段，用于治疗多种肝病，包括原发性胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。已经开展临床试验的药物包括奥贝胆酸(obeticholic acid，oca，商品名ocaliva)、int-767、cilofexor(gs-9674)、tern-101(ly2562175)、nidufexor(lmb763)、tropifexor(lnj-452)和edp-305等。不幸的是，许多化合物由于不良副作用，包括对高密度和低密度脂蛋白、皮炎、血脂异常的影响，已被暂停或终止临床试验。其中，oca是经过临床实验证实具有明确的治疗nash效果的药物，但由于其在临床研究中发现过多不良反应(瘙痒)而最终没有获得fda的上市批准。

3、最近，两个独立的研究小组报道，胆汁酸可以激活mas相关的g蛋白偶联受体x4(mrgprx4,gpcr家族的孤儿成员)，这与肝脏疾病相关的胆汁沉积引起的瘙痒有关(j.meixiong等，p natl acad sci usa2019,116(21),10525-10530；h.yu等，elife,2019,8,e48431)。脱氧胆酸(dca)是胆汁酸中最强效的mrgprx4激动剂，其效价ec50在nm级别。临床上，肝病瘙痒患者血浆胆汁酸水平显著高于肝病非瘙痒患者，前者在瘙痒缓解后血浆胆汁酸水平显著降低；此外，肝病瘙痒患者血浆中胆汁酸浓度足以激活mrgprx4，而健康人血浆中胆汁酸浓度不能激活mrgprx4。这些证据表明胆汁酸和mrgprx4分别是引起肝病胆汁淤积瘙痒的致痒剂和受体。因此，还需要对fxr靶点不断深入研究，一方面寻找高活性的fxr激动剂，进一步寻找能够降低瘙痒等副作用的fxr激动剂。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种侧链具有噁二唑结构甾体类衍生物，对fxr激动活性高。

2、本发明的另一目的在于提供上述甾体类衍生物的制备方法。

3、本发明的再一目的在于提供上述甾体类衍生物在肝胆疾病上应用。

4、本发明的第四个目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物以上述甾体类衍生物作为活性成分。

5、本发明的目的通过下述技术方案来实现：

6、一种侧链含噁二唑结构的甾体类fxr激动剂，其特征在于，所述fxr激动剂为式i化合物或其异构体、式i化合物及其异构体药学上可接受的盐或该盐的溶剂化合物，或者前述任意两种以上的混合物；所述异构体包括互变异构体、顺式异构体、反式异构体、(r)-对映异构体、(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、内消旋体、外消旋体。

7、

8、其中，

9、r1选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、巯基、氰基、羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基；

10、r2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的酰基烷基、取代或未取代的酰基芳基、取代或未取代的磺酰基烷基、取代或未取代的磺酰基芳基、氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、巯基、氰基、羰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基；r2自取代的烷基、芳基、杂芳基、苄基，其取代基为氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、巯基、氰基、羰基、酰基、磺酰基中的一个或多个；

11、x选自ch2、nh、n-nh2、o、s；

12、y选自nh、o、s；

13、n选自0、1或2；

14、优选地，

15、r1为氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基其中的一种；

16、r2为氢、甲基、乙基、苯基、苄基、羧基苯基、羧基苄基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、胺甲基、胺乙基、胺丙基、羧甲基、羧乙基、羧丙基其中的一种；

17、x为nh、o、s；

18、y为s；

19、n为0或1。

20、本发明的化合物，其选自：

21、

22、

23、

24、本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述fxr激动剂，还包括辅料、稀释剂、载体、赋形剂中的一种或两种以上。

25、上述fxr激动剂或药物组合物在制备预防和/或治疗fxr介导和/或涉及fxr介导的相关肝胆疾病的药物中的应用。

26、本发明的fxr激动剂可以用于预防或治疗肝/胆系统疾病，包括血脂异常、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病/炎、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积性肝疾病、纤维变性疾病、高胆固醇疾病、高甘油三酯疾病、ii型糖尿病、原发性胆汁性胆管炎、门静脉高压、胆汁酸性腹泻或糖尿病胰岛素抵抗、原发性胆汁性肝硬化、胆结石、非酒精性肝硬化、胆管闭锁、慢性肝病、肝炎感染、酒精性肝病或肝纤维变性及心血管疾病。

27、本发明的fxr激动剂可用于预防或治疗血脂代谢紊乱或与血脂代谢紊乱相关的疾病的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。

28、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

29、(1)本发明侧链含噁二唑结构的甾体类衍生物对fxr激动活性高，具有良好的药代动力学优势，尤其是较高的吸收和分布以及较低的清除率。

30、(2)本发明化合物a6同时对mrgprx4激动活性低，能显著降低fxr激动剂的瘙痒等副作用。