一种天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法。

背景技术：

1、雄甾-16-烯-3α-醇是已知的天然猪外激素之一，具有诱导猪的性行为，缩短其发情周期，促进猪只繁殖等功用。低成本、高效率地人工合成雄甾-16-烯-3α-醇，可为探究外激素对动物繁殖以及畜牧业生产的影响，提供有效的物质基础。

2、雄甾-16-烯-3α-醇的合成一般以表雄酮为原料，将酮羰基转化为烯基，合成关键中间体雄甾-16-烯-3β-醇，然后再经过反转3-位羟基得到。目前比较常用的合成路线如下所示(tetrahedron lett.,1962,26,1261；药学学报,1982,17,696)：

3、

4、2007年也有报道使用剑麻皂甙元为原料，历经溴化乙酰化、水解、裂解消除、氧化、还原等五步制备得到雄甾-16-烯-3α-醇(zl200710037402.9)，合成路线如下：

5、

6、雄甾-16-烯-3α-醇的合成，关键在于起始原料的选取。结构相似、转化容易但是价格昂贵、获取困难的原料，实际上在制备上的应用价值较小。表雄酮是以薯蓣皂甙元为原料，经过降解和氢化、氧化、消除以及重排制备，路线繁琐、价格昂贵。剑麻皂甙元虽然较为易得，但是该路线不仅较长，中间涉及无水无氧操作，难于工业化。

7、因此，简易构建猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法仍有开发价值。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，解决了现有技术的原料价格昂贵的问题，采用易得的二氢黄体酮为原料，经过缩酮保护、baeyer–villiger反应/消除脱保护、还原反应三步操作，方便地实现了天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成，途径简单高效，收率高，选择性好，成本低廉，具备极好的推广应用前景。

2、为了达到上述目的，本发明提供了一种天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，该方法包含以下步骤：

3、

4、(s1)制备二氢黄体酮缩乙二醇

5、将二氢黄体酮与乙二醇溶解于共沸分液溶剂甲苯中，加入对甲苯磺酸作为催化剂，用分液装置加热使溶液处于微沸进行分液直至馏出液澄清，以得到二氢黄体酮缩乙二醇；

6、其中，所述共沸分液溶剂选自沸点大于80℃且小于132℃的共沸分液溶剂；选择沸点太低的溶剂不能反应，沸点太高的溶剂底物又会分解；

7、(s2)制备雄甾-16-烯-3-酮

8、将二氢黄体酮缩乙二醇溶于二氯甲烷或二氯乙烷，常温下加入间氯过氧苯甲酸，反应结束后在反应液加入硫酸/多聚磷酸，加热蒸去二氯甲烷并升温至100～105℃反应4小时，冷却到45～55℃后加水稀释并继续搅拌4～6小时，以得到雄甾-16-烯-3-酮；

9、采用硫酸/多聚磷酸的组合，硫酸用于酸解酯与缩酮的水解，多聚磷酸是用来消除酯被酸解后的羟基，其他常见酸组合不能达成该效果；

10、(s3)雄甾-16-烯-3α-醇

11、将雄甾-16-烯-3-酮溶于四氢呋喃，冷却至-78～-80℃，缓慢滴入含l-selectride的非质子溶剂中，搅拌下升温至室温，依次加入氢氧化钠水溶液、乙醇和过氧化氢水溶液进行反应，以得到猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇；其中，所述非质子溶剂选自四氢呋喃；

12、在雄甾-16-烯-3α-醇合成中，采用l-selectride作为还原剂，其它试剂的立体选择性很差；采用非质子溶剂、低温，能够控制选择性，而质子溶剂完全不能得到目标产物。

13、优选地，所述共沸分液溶剂选自甲苯。选择沸点太低的溶剂不能反应，沸点太高的溶剂底物又会分解，因此选择甲苯。

14、优选地，用分液装置于110～120℃加热分液直至馏出液澄清。

15、优选地，在步骤(s1)中，所述二氢黄体酮与乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为(0.95～1.1):(1.4～1.6)：(0.09～0.11)。

16、优选地，在步骤(s1)中，所述共沸分液溶剂用量为每1mmol二氢黄体酮使用甲苯18～22ml。由于要蒸馏分液，部分溶剂会被蒸出，溶剂太少分液不容易操作，溶剂太多，升高成本。

17、优选地，在步骤(s1)中，冷却后用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，除去甲苯，用甲醇重结晶即可得到二氢黄体酮缩乙二醇。

18、优选地，在步骤(s2)中，所述二氢黄体酮缩乙二醇与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为(0.95～1.05):(1.0～1.1)。

19、优选地，在步骤(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的体积比为1:(9～11)。硫酸/多聚磷酸中，主要是多聚磷酸要起脱水剂的作用，消除羟基，必须高浓度，硫酸是作为强酸，只需要提供质子，本身不消耗。

20、优选地，在步骤(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的加入量为，每1mmol二氢黄体酮缩乙二醇使用二氯甲烷或二氯乙烷4.0～4.5ml、硫酸/多聚磷酸混酸1.0～1.1ml。

21、优选地，在步骤(s2)中，待反应结束后，冷却到室温后用二氯甲烷萃取，干燥后除去溶剂再用甲醇重结晶，即得雄甾-16-烯-3-酮。

22、优选地，在步骤(s3)中，雄甾-16-烯-3-酮与l-selectride的摩尔比为1:(1.0～1.2)；所述氢氧化钠水溶液的浓度为45～50％；所述过氧化氢水溶液的浓度为25～30％；所述雄甾-16-烯-3-酮与氢氧化钠溶液、乙醇、过氧化氢的用量之比为1mmol:(0.5～0.6ml):(1.3～1.5ml):(1.6～1.8ml)。

23、优选地，在步骤(s3)中，待反应结束后，采用甲基叔丁基醚萃取，有机相水洗、亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥后除去溶剂，柱层析纯化，即得猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇。强碱性溶剂采用乙酸乙酯萃取不仅容易乳化，而且放大反应时容易强碱水解酯类，采用醚类溶剂有明显优势。

24、本发明的天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，解决了现有技术的原料价格昂贵的问题，具有以下优点：

25、(1)本发明在温和的反应条件下，采用易得的二氢黄体酮作为起始原料，不仅来源丰富，而且稳定耐储藏，适于放大制备；

26、(2)本发明利用二氢黄体酮经过缩酮保护、baeyer–villiger反应/消除脱保护、还原反应三步操作，方便地实现了天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成，途径简单高效，收率高，选择性好，成本低廉，具备极好的推广应用前景。

27、(3)本发明采用baeyer–villiger反应/消除脱保护，将乙酰基转化为乙酰氧基，不经分离即用混酸实现水解、消除，后处理用水淬灭时同时实现缩酮去保护，三步反应采用一锅法合并，高效便利，利于操作。

技术特征：

1.一种天然猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇的合成方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s1)中，所述二氢黄体酮与乙二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为(0.95～1.1):(1.4～1.6)：

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s1)中，所述共沸分液溶剂用量为每1mmol二氢黄体酮使用甲苯18～22ml。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s1)中，冷却后用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，除去甲苯，用甲醇重结晶即可得到二氢黄体酮缩乙二醇。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s2)中，所述二氢黄体酮缩乙二醇与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为(0.95～1.05):

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的体积比为1:(9～11)。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s2)中，所述硫酸/多聚磷酸的加入量为，每1mmol二氢黄体酮缩乙二醇使用二氯甲烷或二氯乙烷4.0～4.5ml、硫酸/多聚磷酸混酸1.0～1.1ml。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s2)中，待反应结束后，冷却到室温后用二氯甲烷萃取，干燥后除去溶剂再用甲醇重结晶，即得雄甾-16-烯-3-酮。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s3)中，雄甾-16-烯-3-酮与l-selectride的摩尔比为1:(1.0～1.2)；所述氢氧化钠水溶液的浓度为45～50％；所述过氧化氢水溶液的浓度为25～30％；所述雄甾-16-烯-3-酮与氢氧化钠溶液、乙醇、过氧化氢的用量之比为1mmol:

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(s3)中，待反应结束后，采用甲基叔丁基醚萃取，有机相水洗、亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥后除去溶剂，柱层析纯化，即得猪外激素雄甾-16-烯-3α-醇。

技术总结本发明公开了一种天然猪外激素雄甾‑16‑烯‑3α‑醇的合成方法，该方法包含：(S1)制备二氢黄体酮缩乙二醇：将二氢黄体酮、乙二醇溶于甲苯，加入对甲苯磺酸，用分液装置加热使溶液处于微沸进行分液直至馏出液澄清；(S2)制备雄甾‑16‑烯‑3‑酮：将二氢黄体酮缩乙二醇溶于二氯甲烷，常温下加入间氯过氧苯甲酸，反应结束后在反应液加入硫酸/多聚磷酸反应；(S3)雄甾‑16‑烯‑3α‑醇：将雄甾‑16‑烯‑3‑酮采用L‑Selectride还原。本发明经过缩酮保护、Baeyer–Villiger反应/消除脱保护、还原反应三步操作，产物收率高，选择性好，成本低廉，具备极好的推广应用前景。技术研发人员：周宏伟,张倩云受保护的技术使用者：嘉兴学院技术研发日：技术公布日：2024/9/12