一种6-氟色满-2-羧酸的制备方法与流程

本发明涉及一种6-氟色满-2-羧酸的制备方法，属于药物中间体合成。

背景技术：

1、6-氟色满-2-羧酸是奈必洛尔的关键中间体，6-氟色满-2-羧酸的结构式如下所示：

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3、目前文献报道有利用4--氟苯甲醚为起始原料，先与马来酸酐发生傅克酰基化反应，再在碳酸氢钠作用下发生迈克尔加成反应，最后钯碳催化加氢还原，得目标物6-氟色满-2-羧酸。

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5、该方法中采用马来酸酐进行反应，整体的产品收率低，且从化合物2合成化合物3的环合过程中，易产生杂质，主要是由于化合物2中酚负离子进攻烯键的另一端生成五元环杂质，该杂质极大，造成收率偏低。也有的报道中是利用4-氟苯酚为起始原料，先与乙酰氯发生酯化反应，再在无水三氯化铝作用下发生fries重排，再与草酸二乙酯发生缩合反应，再在酸的作用下水解，最后钯碳催化加氢还原，得目标物6-氟色满-2-羧酸。

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7、该方法的合成过程采用4-氟苯酚为原料，选在羟基中进行酰化得到化合物4，而在化合物4合成化合物5的fries重排过程中，需要在150℃以上的高温且熔融三氯化铝的作用下进行，若温度稍偏低立即发生固化现象，不易于反应的进行，整个路线的产业化难以进行淬灭步骤，无法操作；且在化合物5合成化合物6的缩合过程中，以醇为溶剂，搅拌极粘稠，不易操作，就会导致产物收率下降，且采用的醇会全损耗，不利于成本控制，也不利于工业化生产。

技术实现思路

1、本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种6-氟色满-2-羧酸的制备方法，解决的问题是如何提供新的合成路线，避免在高温和熔融条件下反应，提高产物收率。

2、本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种6-氟色满-2-羧酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

3、a、在路易斯酸的作用下，在卤代烷烃溶剂一中使式ⅰ化合物4-氟苯甲醚与乙酰氯进行反应，得到式ⅱ化合物；

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5、b、在叔丁醇的碱金属盐存在下，在卤代烷烃溶剂二中将式ⅱ化合物与草酸二甲酯进行缩合反应，然后加入酸进行环合反应得到式ⅲ化合物；

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7、c、在钯炭的催化作用下，将式ⅲ化合物进行加氢还原反应得到产物式ⅳ化合物6-氟色满-2-羧酸；

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9、本发明通过采用4-氟苯甲醚为原料，使在卤代烷烃溶剂中与乙酰氯进行傅克酰基化反应代替了传统的fries重排，避免了采用高温和熔融三氯化铝的条件下进行反应，极大的提高了反应的可操作性，只需在溶剂体系下进行反应，反应条件温和且易于控制，更重要的是，通过以4-氟苯甲醚为原料，在路易斯酸的作用下，能够使甲酰基在4-氟苯甲醚的邻位引入，形成中间态的结构示如下：

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11、而后由于路易斯酸的作用进一步的脱除了苯环上的甲氧基而转化为羟基，从而生成中间体式ⅱ化合物，且具有转化率高的优点，步骤a的中间体收率达到90％以上，纯度达到99％以上；且也无需采用熔融的三氯化铝等高温操作；再通过以卤代烷烃溶剂和叔丁醇的碱金属盐的组合作用下，能够有效的促进缩合反应进行，并只需通过后续后续加酸处理转化为中间产物式ⅲ化合物，同样具有操作简便的优点，不存在现有的采用乙醇钠和醇溶剂出现的反应体系粘稠，后续不易处理的问题，也能有效避免后续式ⅲ化合物蒸馏出现分解现象，提高产物的纯度质量和保证收率，步骤b的单步收率达到85％以上，且纯度也达到99％以上；再通过在钯炭的催化作用下加氢还原得到最终产物，加氢还原过程可采用现有的合成路线的条件进行均可。

12、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤a中所述卤代烷烃溶剂一选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的一种或几种。能够使反应更温和的进行，且通过采用上述的卤代烷烃溶剂具有易于回收的优点，有利于更好的降低成本。

13、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤a中所述反应的温度为30℃～40℃。由于通过对起始原料和反应体系的调整，使反应在卤代烷烃溶剂体系下进行，因此，只需将路易斯酸加入到溶剂体系下即可使反应有效进行，且反应温度低，具有安全且可操作性好的优点，避免采用高温和将三氯化铝熔融的条件下反应的苛刻条件。且反应体系中的路易斯酸的存在，能够在4-氟苯甲醚的邻位引入乙酰基后，进一步的脱除了苯环上的甲氧基而转化为羟基，得到相应的中间体式ⅱ化合物，且反应温度可控性好，相当于能够在一锅法的条件下一次性合成，无需过多的中间操作，反应条件温和，具有中间产物收率高的优点。

14、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤a中所述路易斯酸选自无水三氯化铝和三氟化硼中的一种或两种。能够更有效的催化反应的进行使在邻位引入乙酰基，具有转化率高的效果。

15、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤a中所述式ⅰ化合物4-氟苯甲醚：乙酰氯：路易斯酸的摩尔比为1：1.6～1.8：1.3～1.8。使乙酰氯和路易斯酸的量相对更充足的加入，能够更好的促进反应的进行，也能够使在充足的路易斯酸的作用下更好的使苯环上的甲氧基转化为羟基的效果。

16、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤b中所述叔丁醇的碱金属盐选自叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。

17、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤b中所述式ⅱ化合物：草酸二甲酯：叔丁醇的碱金属盐的摩尔比为1：1.0～1.1：2.0～2.2。使原料更充分有效的利用，提高原料的利用率，减少浪费，也能更好的提高产物的收率。

18、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤b中所述卤代烷烃溶剂二选自二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种。

19、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤b中所述缩合反应的温度为70℃～90℃。

20、在上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法中，作为优选，步骤a中所述反应结束后还包括后处理，所述后处理具体为：将反应液降温至0～10℃，再将反应液倒入稀酸中进行淬灭，静置分层，分液，收集的有机层用稀酸进行酸洗，收集洗涤后的有机层，蒸馏除去溶剂得到相应的中间产物。

21、本发明的上述6-氟色满-2-羧酸的制备方法的反应方程式如下：

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23、综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

24、1.通过采用4-氟苯甲醚为原料，使在卤代烷烃溶剂中与乙酰氯进行傅克酰基化反应代替了传统的fries重排，避免了采用高温和熔融三氯化铝的条件下进行反应，极大的提高反应的可操作性，只需在溶剂体系下进行反应，反应条件温和且易于控制。

25、2.通过以卤代烷烃溶剂和叔丁醇的碱金属盐的组合作用下，能够有效的促进缩合反应进行，并只需通过后续后续加酸处理转化为中间产物式ⅲ化合物，同样具有操作简便的优点，避免后续蒸馏出现分解现象，提高产物的纯度质量和保证收率。

26、3.本发明的合成路线具有反应步骤少，转化率高的优点，且得到的产物具有高收率和高纯度的优点。