一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法与流程

本发明属于有机合成，涉及一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法。

背景技术：

1、茚及其衍生物是一类重要的有机小分子化合物，广泛存在于自然界中，同时是许多茚类药物分子的基本骨架。茚类药物化合物具有抗炎、止痛、抗疟疾、抗阿尔茨海默病/老年痴呆症(ad)、抗肿瘤、抗微生物和抗病毒等多种生物活性。茚类相关化合物在药物研发领域有着广阔的应用前景，如多酚类天然产物paucifloral f(ⅲ)及其异构体isopaucifloral f均具有潜在的抗骨质疏松活性。此外，茚类化合物在催化剂方面也具有重要作用，在专利ep2824107、us2016/340451、us5360921、cn110650964a中，2-甲基-4-苯基-1h-茚应用于新型茂金属催化剂的合成，因此，研究2-甲基-4-苯基-1h-茚的合成方法具有一定意义。

2、现有技术中，关于2-甲基-4-苯基-1h-茚的合成方法主要是以4-溴-2-甲基-1h-茚为原料，经过suzuki偶联得到，该反应过程中需要使用昂贵金属钯；此外，原料4-溴-2-甲基-1h-茚也相当昂贵，生产成本高，不易于工艺放大。

技术实现思路

1、针对上述现有2-甲基-4-苯基-1h-茚合成方法的不足，本发明的目的是提供一种制备简单、原料易得、绿色环保、可大量生产的2-甲基-4-苯基-茚的合成方法。本发明以价格低廉的2-卤代联苯为原料，与konchel型格氏试剂进行卤素和金属镁交换，随后再与2-甲基丙烯酸酐反应制备第一化合物二乙烯基酮类化合物；其后在三氟甲磺酸作用下发生nazarov环化反应生成第二化合物茚酮类化合物；随后经羰基还原及羟基消除制备得到2-甲基-4-苯基茚。本发明合成路线简短，原料易制备且结构稳定，实验操作简单；实验中间体可不经纯化直接用于后续反应的转化，高效简洁。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，其具体路线如下：

4、

5、进一步地，其包括以下几个步骤：

6、1)无水四氢呋喃将2-卤代联苯i溶解，加入碘化亚铜，惰性气氛下，-40℃下滴加konchel型格氏试剂，滴加完毕，移至-20℃搅拌30min，tlc监测原料反应完全；将反应液降低温度至-50℃并滴加到2-甲基丙烯酸酐的四氢呋喃溶液中，此温度下搅拌8h，lcms监测反应完全，经后处理得到第一化合物ii；

7、2)将第一化合物ii加入到适量三氟甲磺酸中，室温25℃条件下反应一段时间，tlc监测反应完全，经后处理得到第二化合物iii。

8、3)用有机溶剂i将第二化合物iii溶解，于-5～10℃下加入硼氢化钠，加完后，室温搅拌2-12h，tlc监测原料反应完全，经后处理得到羰基还原反应产物，随后有机溶剂ii将羰基还原反应产物溶解，加入对甲苯磺酸，100-110℃加热回流一段时间，tlc监测反应完全，经后处理得到第三化合物iv。

9、在本发明的一个实施例中，在步骤(1)中，2-卤代联苯i为2-溴联苯或2-碘联苯或2-氯联苯的一种。

10、在本发明的一个实施例中，在步骤(1)中，konchel型格氏试剂异丙基氯化镁氯化锂或2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂或二异丙基镁氯化锂或二仲丁基镁氯化锂的一种。

11、在本发明的一个实施例中，在步骤(1)中，2-卤代联苯i与碘化亚铜的摩尔比为1:0.01～0.05；2-卤代联苯i与konchel型格氏试剂的摩尔比为1:(1～30；2-卤代联苯i与2-甲基丙烯酸酐的摩尔比为1:(2～8)。

12、在本发明的一个实施例中，在步骤(2)中，第一化合物ii与三氟甲磺酸的摩尔比为1:(2～10)。

13、在本发明的一个实施例中，在步骤(2)中，室温搅拌时间为4～24h。

14、在本发明的一个实施例中，在步骤(3)中，第二化合物iii与硼氢化钠的摩尔比为1:(1～3)。

15、在本发明的一个实施例中，在步骤(3)中，有机溶剂i为甲醇、四氢呋喃、乙醇中的一种或多种。

16、在本发明的一个实施例中，在步骤(3)中，第二化合物iii与对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.05～1)。

17、在本发明的一个实施例中，在步骤(3)中，有机溶剂ii为甲苯。

18、在本发明的一个实施例中，在步骤(3)中加热回流时间为5-24h。

19、本发明与现有技术相比具有以下优点：

20、(1)以价格低廉、简单易得的2-卤代联苯为起始原料，规避了偶联反应，避免了昂贵金属钯的使用；

21、(2)使用nazarov环化反应进行2-甲基-4-苯基茚关键母核的构建，丰富了茚及其类似物的合成方法。

22、(3)反应转化率和产率较高，反应操作简单，反应中间体可不需纯化，经简单后处理即可直接进行后续转化，可用于工艺大量生产；

技术特征：

1.一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：

2.如权利要求1所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，2-卤代联苯i为2-溴联苯或2-碘联苯或2-氯联苯的一种。

4.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，konchel型格氏试剂为异丙基氯化镁氯化锂或2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂或二异丙基镁氯化锂或二仲丁基镁氯化锂的一种。

5.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中：

6.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，第一化合物ii与三氟甲磺酸的摩尔比为1:(2～10)。

7.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，室温搅拌时间为4～24h。

8.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，第二化合物iii与硼氢化钠的摩尔比为1:(1～3)。

9.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，有机溶剂i为甲醇或四氢呋喃或乙醇中的一种或多种。

10.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，第二化合物iii与对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.05～1)。

11.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，有机溶剂ii为甲苯。

12.如权利要求2所述的一种2-甲基-4-苯基茚的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中加热回流时间为5-24h。

技术总结一种2‑甲基‑4‑苯基茚的合成方法，以2‑卤代联苯为原料，与Konchel型格氏试剂进行卤素和金属镁交换，随后再与2‑甲基丙烯酸酐反应制备第一化合物二乙烯基酮类化合物；其后在三氟甲磺酸作用下发生Nazarov环化反应生成第二化合物茚酮类化合物；随后经羰基还原及羟基消除制备得到2‑甲基‑4‑苯基茚。整个合成方法原料简单易得，路线简洁高效。技术研发人员：张锐豪,郦荣浩,周永加,朱永成,倪强,彭雅兰受保护的技术使用者：上海毕臣生化科技有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/17