磺酰脲类化合物

本申请涉及磺酰脲类化合物，具体涉及同时具有磺酰脲结构和2-(呋喃-2基)丙-2-醇结构的化合物，并且涉及相关盐、溶剂化物、前药以及组合物。本申请还涉及所述化合物作为抑制nlrp3来治疗和预防医学病症和疾病时的制药用途。

背景技术：

1、核苷酸结合寡聚化结构样受体蛋白3(nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein3,nlrp3)与接头蛋白asc(apoptosisassociatedspeck-likeproteincontainingcaspaserecruitmentdomain)以及效应蛋白pro-caspase-1形成复合蛋白大分子，即nlrp3炎症小体。nlrp3炎症小体通过识别外源性病原微生物、细菌等病原相关分子或内源性损伤相关分子模式介导炎症反应，其正常的生物活性在维持机体内环境稳态的过程中起着重要作用。

2、然而由于多种病理原因，nlrp3炎症小体在被过度激活后，可导致炎症介质白介素-1β及白介素-18过量释放，使细胞产生严重炎症。同时，打孔蛋白gasdermind被其裂解继而导致细胞焦亡，加重炎症的发展。研究表明，nlrp3炎症小体的异常激活与各种疾病的发生发展息息相关，比如自免疫疾病如炎症性肠炎，类风湿性关节炎等疾病、动脉粥样硬化、痛风、2型糖尿病、缺血性脑卒中及神经退行性疾病如阿尔兹海默症和帕金森病及其他相关疾病。nlrp3炎症小体在炎症反应相关疾病中发挥着重要作用，抑制其活性对相关疾病能起到治疗作用。鉴于nlrp3炎症小体相关疾病的广泛性和严重危害性，目前急需性能优良的nlrp3炎症小体抑制剂。

技术实现思路

1、本申请涉及磺酰脲类化合物，具体涉及同时具有磺酰脲和2-(呋喃-2基)丙-2-醇的化合物，并且涉及相关盐、溶剂化物、前药以及组合物。本申请还涉及所述化合物作为通过nlrp3抑制来治疗和预防医学病症和疾病时的制药用途。本申请涉及的磺酰脲类化合物具有较强的nlrp3炎症小体抑制活性。

2、为此，本申请实施例至少公共了以下技术方案：

3、第一方面，实施例公开了式(i)所示化合物：

4、

5、其中，a是苯基；b是稠环芳烃基；r1独立地选自h、烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基；r2独立地选自h、烷基、卤基、卤代烷基、烷氧基；r3独立地选自h或卤基。

6、第二方面，实施例公开了第一方面所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

7、第三方面，实施例公开了一种nlrp3抑制剂，包括第一方面所述化合物，或第二方面所述的药学上可接受的盐，或其溶剂化合物或其前药。

8、第四方面，实施例公开了一种组合物。所述组合物包含第一方面所述的化合物、或第二方面所述的光学异构体、经标记化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

9、第五方面，实施例公开了一种组合物。所述组合物由第一方面所述的化合物、第二方面所述的光学异构体、经标记化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或前药组成，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或所述组合物用于药剂中。

10、第六方面，实施例公开了第一方面所述化合物，或第二方面所述的药学上可接受的盐，或其溶剂化合物或其前药，或第四方面所述的组合物用于制备治疗或预防疾病、病症或疾患的药物的用途，所述疾病、病症或疾患选自：

11、(i)发炎；

12、(ii)自体免疫疾病；

13、(iii)癌症；

14、(iv)感染；

15、(v)中枢神经系统疾病；

16、(vi)代谢疾病；

17、(vii)心血管疾病；

18、(viii)呼吸疾病；

19、(ix)肝病；

20、(x)肾病；

21、(xi)眼病；

22、(xii)皮肤病；

23、(xiii)淋巴疾患；

24、(xiv)心理障碍；

25、(xv)移植物抗宿主病；

26、(xvi)触感痛；以及

27、(xvii)已确定个体携带种系或体细胞非沉默nlrp3突变的任何疾病。

28、第七方面，实施例公开了第一方面所述化合物，或第二方面所述的药学上可接受的盐，或其溶剂化合物或其前药，或第四方面所述的组合物用于制备治疗或预防疾病、病症或疾患的药物的用途，所述疾病、病症或疾患选自：

29、(i)冷炎素相关周期性综合征(caps)；

30、(ii)马克尔-韦尔斯综合征(mws)；

31、(iii)家族性冷因性自体发炎综合征(fcas)；

32、(iv)新生儿发作型多系统发炎疾病(nomid)；

33、(v)家族性地中海热(fmf)；

34、(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮症以及痤疮综合征(papa)；

35、(vii)高免疫球蛋白血症d和周期性发热综合征(hids)；

36、(viii)肿瘤坏死因子(tnf)受体相关的周期性综合征(traps)；

37、(ix)全身性幼年特发性关节炎；

38、(x)成年发作型斯蒂尔病(aosd)；

39、(xi)复发性多发性软骨炎；

40、(xii)薛尼兹勒氏综合征；

41、(xiii)斯威特氏综合征；

42、(xiv)白塞氏病；

43、(xv)抗合成酶综合征；

44、(xvi)白介素1受体拮抗剂缺乏(dira)；以及

45、(xvii)a20单倍剂量不足(ha20)。

技术特征：

1.式(i)所示化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，

3.根据权利要求1所述的化合物，独立地选自下述化合物1～15至少之一：

4.权利要求3所述的化合物，所述化合物的结构式为

5.一种权利要求1～4任一所述化合物的光学异构体、经标记化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或前药。

6.一种nlrp3抑制剂，包括权利要求1～4任一所述的化合物，或权利要求5所述的药学上可接受的盐，或其溶剂化合物或其前药。

7.一种组合物，所述组合物包含权利要求1～4任一所述的化合物、或权利要求5所述的光学异构体、经标记化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

8.权利要求1～4任一所述的化合物、或权利要求5所述的光学异构体、经标记化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或前药、或权利要求6所述的组合物，所述化合物、所述药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、所述组合物用于药剂中。

9.权利要求1～4任一所述的化合物、或权利要求5所述的光学异构体、经标记化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或前药、或权利要求6所述的组合物用于制备治疗或预防疾病、病症或疾患的药物的用途，所述疾病、病症或疾患选自：

10.权利要求1～4任一所述的化合物、或权利要求5所述的光学异构体、经标记化合物、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物或前药、或权利要求6所述的组合物用于制备治疗或预防疾病、病症或疾患的药物的用途，所述疾病、病症或疾患选自：

技术总结本申请涉及磺酰脲类化合物，具体涉及同时具有磺酰脲和2‑(呋喃‑2基)丙‑2‑醇的化合物，并且涉及相关盐、溶剂化物、前药以及组合物。本申请还涉及所述化合物作为通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病时的制药用途。本申请还涉及所述化合物作为通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病时的制药用途。本申请涉及的磺酰脲类化合物具有较强的NLRP3炎症小体抑制活性。技术研发人员：闵真立,李洵平,郑鹏,刘敬龙受保护的技术使用者：武汉科技大学技术研发日：技术公布日：2024/9/17