磺酰胺类衍生物在制备治疗与BICC1相关疾病药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及一种多取代的磺酰胺类衍生物和其药学上可接受的载体和/或赋形剂，在制备治疗和/或预防与bicc1相关疾病药物中的应用。

背景技术：

1、双尾c(bicaudal-c，bicc1)基因定位于小鼠10号染色体和人类10q21.1染色体。bicc1基因有两个可剪接的转录本,转录本a编码一个包含977个氨基酸的蛋白质，而转录本b编码一个包含951个氨基酸的较短蛋白质。这两种转录本在所有脑区和其他正常组织中均有广泛表达，但转录本a在神经组织中的表达量远高于转录本b。双尾c(bicc1)蛋白是一类保守的rna结合蛋白，包含五个kh结构域和一个sam结构域。kh结构域主要参与rna结合，bicc1作为多囊蛋白(pkd2)上游的转录后调节因子可以通过kh结构域结合mirna-17降低其对pkd2 mrna的抑制活性(tran u,et al.development.2010；137(7):1107-16)。bicc1突变可导致小鼠和人类多囊肾病(pkd)和囊性肾发育不良，而在缺乏bicc1的小鼠和蟾蜍中发现了肾囊肿(bouvrette dj,et al.nephron exp nephrol.2008；108(1):e27-e34)。bicc1基因还可与表皮生长因子受体基因融合，对肿瘤转化可能有重要影响(y.arai,etal.hepatology,59(2014),pp.1427-1434)。有研究发现bicc1蛋白在人胰腺癌组织中异常高表达，并且可以通过调控zeb1分子的表达促进胰腺癌的转移。单基因的基因表达特征分析研究表明bicc1在胆管癌(chol)、头颈癌(hnsc)和胃癌(gc)组织中均有显著高表达，提示bicc1与肿瘤疾病密切相关(zhao r,et al.int immunopharmacol.2020；87:106828)。

2、bicc1的sam结构域，由大约70个氨基酸组成，它可以形成二聚体或螺旋状聚合物。sam结构域被认为是高度特异性的突触后靶向信号。bicc1可以根据其sam结构域抑制dvl2，从而抑制wnt信号通路传导，进而抑制β-catenin的生成(maisonneuve c,etal.development.2009；136(17):3019-3030)。β-catenin可以直接结合并活化脑源性神经生长因子(bdnf)基因。bdnf是目前研究最广泛的调节抑郁样行为的分子之一，很多证据表明，小鼠应激后大脑皮层和海马体中的bdnf水平显著降低。2019年bicc1被全基因组关联研究(gwas)确定为与重度抑郁症(mdd)相关的候选基因(lewis cm,et al.am jpsychiatry.2010；167(8):949-957)，此前有研究发现抑郁症患者脑内及外周血中bicc1mrna和蛋白水平都显著升高(chen s,et al.neuropsychiatr dis treat.2019；15:259-265)。研究者采用注射重组腺相关病毒的方式在小鼠内侧前额叶皮层过表达bicc1，发现小鼠出现抑郁样行为，而海马脑区敲降bicc1的大鼠则表现出抗抑郁样行为(wang z,etal.brain res bull.2019；150:35-41)。目前基于已报道的快速抗抑郁药物氯胺酮、东莨菪碱、神经肽tlqp-62均可降低bicc1蛋白水平，并且使神经元突触后膜的ampa受体glua1亚基表达上调而增加神经元突触可塑性，从而发挥快速抗抑郁的作用。但由于氯胺酮的成瘾性、东莨菪碱导致认知功能障碍等问题使得药物的应用受到限制。

3、目前对于bicc1的研究尚不充分，尚且没有针对bicc1的抑制剂被批准上市。因此，积极寻找和设计新的bicc1抑制剂，并探索其在治疗和/或预防肾脏疾病、肿瘤、炎症和神经系统等疾病中的作用，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是提供一种bicc1蛋白合成抑制剂、其药物组合物和用途。此类bicc1蛋白合成抑制剂对bicc1启动子有较强的抑制活性，从而抑制bicc1蛋白的合成，进而对由bicc1介导的疾病，如肾脏疾病、肿瘤、炎症及神经系统等疾病具有预防和/或治疗作用。

2、为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：

3、本发明第一方面提供了涉及如下所述磺酰胺类化合物在制备治疗和/或预防与bicc1相关疾病药物中的应用。

4、本发明第二方面提供了一种药物组合物在制备治疗和/或预防与bicc1相关疾病药物中的应用，其特征在于，其特征在于，所述的药物组合物包含至少一种如下所述的化合物以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂；

5、第一方面和第二方面所述的化合物包括如下化合物：

6、

7、所述的药物组合物还包含除所述化合物之外的药物活性成分。

8、所述的与bicc1相关的疾病包括肾脏疾病、肿瘤、炎症或神经系统疾病。

9、本发明的优点是：本发明采用pcr、质粒构建抽提和细胞转染等分子生物学技术构建包含人源性bicc1启动子的双荧光素酶报告基因系统的瞬转细胞系，应用该瞬转细胞系作为药物筛选模型。本发明所述的小分子化合物对bicc1启动子活性有较强的抑制作用，并且这一系列小分子化合物细胞毒性较小，具有很好的开发前景，有望研制开发为新型bicc1蛋白合成抑制剂，用于治疗和/或预防bicc1介导的疾病。

技术特征：

1.一类多取代的磺酰胺类化合物在制备治疗和/或预防与bicc1相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述的化合物包括如下化合物：

2.一种药物组合物在制备治疗和/或预防与bicc1相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含至少一种如下所述的化合物以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述的化合物包括如下化合物：

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物还包含除所述化合物之外的药物活性成分。

4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述的与bicc1相关的疾病包括肾脏疾病、肿瘤、炎症或神经系统疾病。

技术总结本发明属于医药技术领域，涉及多取代的磺酰胺类衍生物在制备治疗与BICC1相关疾病药物中的应用。采用PCR、质粒构建抽提和细胞转染等分子生物学技术构建包含人源性BICC1启动子的双荧光素酶报告基因系统的瞬转细胞系，并以此作为BICC1合成抑制剂筛选模型，筛选得到数个多取代的磺酰胺类衍生物对BICC1启动子活性有较强的抑制作用，并且这一系列小分子化合物细胞毒性较小，具有很好的开发前景，可以用于预防和/或治疗与BICC1相关的疾病，如肾脏疾病、肿瘤、炎症及神经系统疾病等。技术研发人员：张建军,李佳安,姜剑伟,唐波,王贵彬受保护的技术使用者：中国医学科学院药物研究所技术研发日：技术公布日：2024/9/12