青蒿素衍生物在制备提高LONP1蛋白与其底物结合能力的药物中的应用

本发明涉及医药领域，具体涉及青蒿素衍生物在制备提高lonp1蛋白与其底物结合能力的药物中的应用。

背景技术：

1、靶向蛋白降解剂是一类能够促使特定蛋白质在细胞内被降解的药物或者化合物，是近年来备受关注的革命性药物开发策略，主要包括分子胶及protac等。这些策略不仅改变了传统的蛋白质药物研发方式，还为治疗各种疾病提供新的机会。传统的靶向蛋白降解剂主要通过泛素蛋白酶体途径实现，能够将靶蛋白与e3泛素连接酶相连接，促进靶蛋白的泛素化修饰，进而通过蛋白酶体的方式降解靶蛋白。具体而言，protac分子主要由三部分组成：靶蛋白配体，e3泛素连接酶配体和连接子linker。protac的存在促进靶蛋白与e3泛素连接酶结合，导致靶蛋白被泛素化修饰进而降解。分子胶则是一种增强蛋白质之间相互作用的药物或者小分子，也可以作为蛋白质降解剂的一种特定类型。它可以通过影响靶蛋白与e3泛素连接酶之间相互作用，调控靶蛋白的泛素化和降解。

2、lon蛋白酶lonp1是定位于线粒体基质中atp依赖的蛋白酶，在发生降解过程时，lonp1需要与靶蛋白发生相互作用。lonp1可降解线粒体内错误折叠或者损伤的蛋白质，对于维持线粒体功能稳态发挥至关重要的作用。目前已经发现的分子胶多是将靶蛋白与e3泛素连接酶黏连，尚缺乏靶向lonp1的分子胶。

技术实现思路

1、本发明的发明人在研究中发现，青蒿素衍生物可以直接结合lonp1，促进lonp1与其底物的结合，并介导lonp1靶蛋白的降解过程。从而得到本发明。

2、本发明第一方面提供青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐在制备提高lonp1蛋白与其底物结合能力的药物中的应用。

3、本发明第二方面提供青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐在制备降低孕烯醇酮水平的药物和/或制备治疗急性肝卟啉病的药物中的应用。

4、通过上述技术方案，本发明至少获得如下有益效果：本发明首次发现青蒿素衍生物可以直接结合lonp1，促进lonp1与其底物的结合，并介导lonp1靶蛋白的降解过程，因此青蒿素衍生物可作为分子胶用于制备蛋白降解药物。通过免疫共沉淀实验发现，青蒿素衍生物能够促进lonp1分别与cyp11a1和alas1等lonp1底物结合，从而促进lonp1对其底物的降解；在一些优选实施方式中，青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐可以通过lonp1降低cyp11a1蛋白水平和alas1蛋白水平，可作为cyp11a1蛋白和alas1蛋白的降解剂，为制备cyp11a1蛋白和alas1蛋白水平升高引起的疾病的药物或者在临床上治疗上述两种蛋白水平升高引起的疾病提供了新思路；此外，发现青蒿素衍生物还能降低孕烯醇酮水平，对于治疗具有孕烯醇酮水平升高症状的疾病或者孕烯醇酮水平升高引发的疾病提供了新的思路。本发明的发现为进一步开发青蒿素衍生物提供了参考。

技术特征：

1.青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐在制备提高lonp1蛋白与其底物结合能力的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述青蒿素衍生物的结构如式(i)所示：

3.根据权利要求2所述的应用，其中，当r选自c1-c6的烷基或-nh2时，m为0。

4.根据权利要求2或3所述的应用，其中，r为c1-c6的烷基，优选为c1-c3的烷基，m为0，n为0-2的整数；

5.根据权利要求2或3所述的应用，其中，r为-cooh，m为1-2的整数，n为1-4的整数，优选地，n为1-2的整数。

6.根据权利要求2-5中任意一项所述的应用，其中，所述青蒿素衍生物的结构如式(ii)所示：

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的应用，其中，所述lonp1蛋白的底物选自cyp11a1、alas1、tfam、和sdhb中的至少一种。

8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述lonp1蛋白的底物选自cyp11a1和alas1中的至少一种。

9.青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐在制备降低孕烯醇酮水平的药物和/或制备治疗急性肝卟啉病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述应用为青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐在制备降低卵巢膜细胞中孕烯醇酮水平的药物中的应用。

技术总结本发明涉及医药领域，公开了青蒿素衍生物或其药学上可接受的盐在制备提高LONP1蛋白与其底物结合能力的药物中的应用。本发明首次发现青蒿素衍生物可以直接结合LONP1，促进LONP1与其底物的结合，并介导LONP1靶蛋白的降解过程，因此青蒿素衍生物可作为分子胶用于制备蛋白降解药物。技术研发人员：汤其群,刘洋,党永军,樊建军受保护的技术使用者：复旦大学附属中山医院技术研发日：技术公布日：2024/9/29