6-氯-2-己酮的制备方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种6-氯-2-己酮的制备方法。

背景技术：

1、己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶，升高细胞内三磷酸腺苷的含量，改善红细胞的变形能力，并通过降低纤维蛋白原的含量，抑制红细胞以及血小板的聚集。己酮可可碱针剂具有心血管功能改善、脑血管功能改善、外周血管扩张、代谢增强、中枢神经兴奋等功效和作用；而6-氯-2-己酮是血管扩张药己酮可可碱的中间体，是己酮可可碱合成中的重要物料。

2、中国专利cn1082021a公开一种氯代己酮的制备方法，以吡喃酯为原料，加入盐酸、氯化铵进行回流反应，制得氯代己酮，其中，在温度105-142℃下反应，氯代己酮的收率最高为60%，含量为89.99%。该专利需要在高温下反应，盐酸在高温下挥发损失，导致盐酸浓度低，反应不完全，且反应温度高，副反应多，所以产物收率低、纯度低、工业化价值低。

3、因此，提供一种高收率、高纯度的6-氯-2-己酮的制备方法至关重要。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种6-氯-2-己酮的制备方法，制备的6-氯-2-己酮收率高、纯度高，工艺稳定，操作简单，可操作性强，适合工业化生产。

2、本发明所述的6-氯-2-己酮的制备方法，包括如下步骤：

3、（1）催化剂和盐酸中加入吡喃酯进行预脱羧反应；

4、（2）之后升温进行脱羧反应；

5、（3）再加入盐酸和溶剂，密闭升温进行氯化反应，得到反应液；

6、（4）步骤（3）得到的反应液分层、水洗、提取、减压蒸馏，得到6-氯-2-己酮。

7、步骤（1）中催化剂为氯化锌、氧化锌、氢氧化锌、碳酸锌、金属锌或碱式碳酸锌中的一种或多种。

8、步骤（1）中盐酸的浓度为10-28wt.%。

9、步骤（1）中加入温度为0-25℃，加入时间为5-30min。

10、步骤（1）中吡喃酯的结构式如下：

11、。

12、步骤（1）中吡喃酯、催化剂与盐酸的质量比为34:0.3-3:10-30。

13、步骤（1）中预脱羧反应温度为0-25℃，预脱羧反应时间为1-4h。

14、步骤（1）中优选加入温度和预脱羧反应温度相同。

15、步骤（2）中脱羧反应温度为25-50℃，脱羧反应时间为1-4h。

16、步骤（3）中盐酸的浓度为30-45wt.%。

17、步骤（3）中溶剂为苯、甲苯、乙苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷或庚烷中的一种或多种。

18、步骤（3）中盐酸、溶剂与步骤（1）的吡喃酯的配比为25-75:50-150:34，其中，盐酸以g计，溶剂以ml计，吡喃酯以g计。

19、步骤（3）中氯化反应温度为60-100℃，氯化反应时间为1-12h，氯化反应压力为0-0.5mpa。

20、本发明的反应方程式如下：

21、。

22、本发明中脱羧反应的温度低、盐酸含量低，反应液色浅，副反应少，且反应生成的二氧化碳充分释放，使后续氯化反应在压力较低的密闭条件下反应。

23、本发明的氯化反应采用密闭反应，盐酸浓度高，反应完全，6-氯-2-己酮的收率大幅提高。

24、本发明的有益效果如下：

25、（1）本发明将反应分为脱羧、氯化两个阶段，方便控制反应。脱羧反应温度低、盐酸浓度低，反应液颜色浅，副反应少；氯化反应在密闭空间反应，盐酸浓度高，反应完全，6-氯-2-己酮的收率高。

26、（2）本发明制备的6-氯-2-己酮的收率高，纯度高，且工艺稳定，操作简单，可操作性强，适合工业化生产，技术经济指标高。

27、（3）本发明通过添加催化剂，将反应温度降低至100℃以下，提高了反应速率，降低了生产成本。

28、（4）现有技术制备6-氯-2-己酮中反应液通常会出现大量胶体，颜色非常深，很难进行分层、水洗等后处理，该工艺很难实现工业化。本发明将反应分段，先在低浓度盐酸和低温下脱羧，再在高浓度盐酸和高温下氯化，反应液透明，很好地解决了产生胶体的问题。

技术特征：

1.一种6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中催化剂为氯化锌、氧化锌、氢氧化锌、碳酸锌、金属锌或碱式碳酸锌中的一种或多种，盐酸的浓度为10-28wt.%。

3.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中加入温度为0-25℃，加入时间为5-30min。

4.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中吡喃酯的结构式如下：

5.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中吡喃酯、催化剂与盐酸的质量比为34:0.3-3:10-30。

6.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（1）中预脱羧反应温度为0-25℃，预脱羧反应时间为1-4h。

7.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（2）中脱羧反应温度为25-50℃，脱羧反应时间为1-4h。

8.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中盐酸的浓度为30-45wt.%，溶剂为苯、甲苯、乙苯、二甲苯、石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷或庚烷中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中盐酸、溶剂与步骤（1）的吡喃酯的配比为25-75:50-150:34，其中，盐酸以g计，溶剂以ml计，吡喃酯以g计。

10.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮的制备方法，其特征在于步骤（3）中氯化反应温度为60-100℃，氯化反应时间为1-12h，氯化反应压力为0-0.5mpa。

技术总结本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种6‑氯‑2‑己酮的制备方法。催化剂和盐酸中加入吡喃酯进行预脱羧反应；之后升温进行脱羧反应；再加入盐酸和溶剂，密闭升温进行氯化反应，得到反应液；反应液分层、水洗、提取、减压蒸馏，得到6‑氯‑2‑己酮。本发明制备的6‑氯‑2‑己酮收率高、纯度高，工艺稳定，操作简单，可操作性强，适合工业化生产。技术研发人员：翟吉胜,郑伟,于磊,郭统山受保护的技术使用者：山东新华制药股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29