一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法。

背景技术：

1、叶酸(folic acid)，是一种广泛存在于绿色植物中的维生素，参与人体生长及繁殖相关的多项活动，摄入叶酸可以有效治疗及预防多种疾病。目前工业上常以“链接分子”、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为合成叶酸的分子片段，焦亚硫酸钠为催化剂、碳酸钠等为缚酸剂，在特定ph及浓度条件下通过一锅法合成叶酸。已报道的连接分子有1,1,2,2,3-五氯丙烷、3-卤代丙酮肟、1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇、2-卤-3-羟基-2-丙烯醛等，然而由于原料不稳定、难以制备、价格昂贵等原因实现工业化，上述工艺已被淘汰。目前，以1,1,3-三氯丙酮作为“链接分子”的合成工艺是主流的人工合成叶酸方法。此法原料易得，操作简单，生产成本较低，其但仍存在着反应收率低、纯度低、杂质种类多且结构不明确等问题。

2、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸及2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐均可与1,1,3-三氯丙酮发生缩合反应，现有制备叶酸工艺中多数将上述原料同时投料，这使得反应液不可避免的同时存在多种中间体及杂质，影响反应纯度及收率。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法。

2、本发明的技术方案概述如下：

3、一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法，包括如下步骤：

4、(1)将1,1,3-三氯丙酮(ii)加入到水中，60℃-100℃，反应8～24h，得到三氯丙酮水解液；

5、(2)向所述水解液中添加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(i)，在温度为45～60℃，调节ph＝5～8反应1-3h，得含有6-氯甲基蝶呤(v)的混合液；

6、(3)向所述混合液中加入n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸(iii)及焦亚硫酸钠，调节ph＝2-3，在40～60℃，反应3-6h；过滤，得到叶酸(iv)粗品。

7、优选地，1,1,3-三氯丙酮(ii)、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(i)、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸(iii)、焦亚硫酸钠与水的质量比为1.5～3:1～1.5:1～1.5:0.2～0.5:50～100。

8、优选地，步骤(1)中的水解温度为80℃，反应时间为16h。

9、优选地，步骤(2)的反应温度为50℃，ph＝7，反应时间为2h。

10、优选地，步骤(3)的ph＝2，反应温度为50℃，反应时间为4.5h。

11、本发明的优点：

12、本发明通过简单的原料预处理及投料方式优化，得到了含有高浓度反应中间体6-氯甲基蝶呤的混合液，在混合液中进一步投入n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸，反应即可得到叶酸。本发明的方法固定了原料间的反应路径，减少了大量副反应的发生，降低了原料损耗及杂质含量。本发明的方法，叶酸粗品纯度在75％以上，精制后叶酸产率可达61％以上，较现有叶酸工艺收率明显提升。

技术特征：

1.一种以6-氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法，其特征是包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于1,1,3-三氯丙酮(ii)、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐(i)、n-对氨基苯甲酰-l-谷氨酸(iii)、焦亚硫酸钠与水的质量比为1.5～3:1～1.5:1～1.5:0.2～0.5:50～100。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的水解温度为80℃，反应时间为16h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为50℃，ph＝7，反应时间为2h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的ph＝2，反应温度为50℃，反应时间为4.5h。

技术总结本发明公开了一种以6‑氯甲基蝶呤为中间体的叶酸制备方法，步骤为(1)将1,1,3‑三氯丙酮水解，得到三氯丙酮水解液；(2)向水解液中添加2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐，反应，得含有6‑氯甲基蝶呤的混合液；(3)向混合液中加入N‑对氨基苯甲酰‑L‑谷氨酸及焦亚硫酸钠，反应；过滤，得到叶酸粗品；本发明的方法固定了原料间的反应路径，减少了大量副反应的发生，降低了原料损耗及杂质含量。本发明的方法，叶酸粗品纯度在75％以上，精制后叶酸产率可达61％以上，较现有叶酸工艺收率明显提升。技术研发人员：宋健,陆露,李昀颐,张瀛舟受保护的技术使用者：天津大学技术研发日：技术公布日：2024/9/2