制备NT-814的关键中间体6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺的新化学方法与流程

本发明涉及一种新的制备化合物ix的方法，所述化合物ix用于制备化合物a。本发明还涉及通过所述方法制备的化合物ix及其在制备化合物a中的用途。本发明还涉及通过所述方法制备的新的中间体，包括化合物iii、化合物iv、化合物v的盐、化合物vii及其药学上可接受的盐，以及其在制备化合物ix或化合物a中的用途。

背景技术：

1、化合物a或其药学上可接受的盐首次公开于wo 2007/028654中。

2、化合物a还已知为无水结晶型。因此，无水结晶型的化合物a(例如无水结晶型1)记载于wo2011/023733中。

3、化合物a或其药学上可接受的盐(包括其无水结晶型1)尤其可用于治疗性激素疾病，包括潮热、多囊卵巢综合征(pcos)、子宫内膜异位症、月经大量出血、子宫肌瘤或子宫腺肌症。参见国际专利公开号wo2016/184829。

4、制备化合物a或其药学上可接受的盐及其无水结晶型1的方法分别公开于国际专利公开号wo2007/028654和wo2011/023733中。该方法通过化合物xi的反应产生化合物a或其无水结晶型1。

5、制备化合物ix的方法公开于国际专利公开号wo2005/002577、wo2006/013050和wo2002/016324中，以及欧洲专利号ep3067349和ep3141541中。然而，这些方法通常存在收率低和成本高的问题，或使用的材料无法商购获得，从而影响合成化合物a的总成本。

6、因此，需要改进的制备化合物ix的方法，所述化合物ix用于制备化合物a。本发明解决了这种需要。

技术实现思路

1、在一些方面，本发明提供一种制备化合物ix的方法，所述方法包括以下步骤中的一个或多个：

2、(i)使化合物i与化合物ii反应以形成化合物iii；

3、(ii)使化合物iii反应以形成化合物iv；

4、(iii)使化合物iv反应以形成化合物v或其药学上可接受的盐；

5、(iv)使化合物v或其药学上可接受的盐与化合物vi反应以形成化合物vii；和

6、(v)使化合物vii与化合物viii反应以形成化合物ix。

7、在一些方面，本发明提供化合物i、化合物iii、化合物iv、化合物v、化合物vii或其药学上可接受的盐在制备化合物ix中的用途。

8、在一些方面，本发明提供选自化合物iii、化合物iv、化合物vii或其盐的中间体。

9、在一些方面，本发明提供化合物v的盐。

10、在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物ix。

11、在一些方面，本发明提供一种制备化合物a的方法，所述方法包括以下步骤中的一个或多个：

12、(vi)使通过本文所公开的方法制备的化合物ix与化合物x反应以形成化合物xi或其药学上可接受的盐；

13、(vii)使化合物xi或其药学上可接受的盐反应以形成化合物a的药学上可接受的盐和/或溶剂化物；

14、(viii)使化合物a的药学上可接受的盐和/或溶剂化物反应以形成化合物a(例如，型1)。

15、在一些方面，本发明提供一种制备化合物a的方法，所述方法包括步骤(i)-(viii)中的一个或多个。

16、在一些方面，本发明提供化合物iii、化合物iv、化合物v、化合物vii或其药学上可接受的盐在制备化合物a中的用途。

17、在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物ix在制备化合物a中的用途。

18、在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物a。

19、在一些方面，本发明提供一种药物组合物，其包含通过本文所公开的方法制备的化合物a和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。

20、在一些方面，本发明提供一种治疗或预防性激素疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用通过本文所公开的方法制备的化合物a或其药物组合物。

21、在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物a或其药物组合物，用于治疗或预防性激素疾病。

22、在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物a在制备用于治疗或预防性激素疾病的药物中的用途。

23、在一些方面，本发明提供一种治疗或预防病况(condition)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用通过本文所公开的方法制备的化合物a或其药物组合物。

24、在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物a或其药物组合物，用作药物。

25、在一些方面，本发明提供通过本文所公开的方法制备的化合物a在制备用于治疗的药物中的用途。

26、除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本发明的实践或试验中可以使用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是合适的方法和材料在下文中进行了描述。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用的方式纳入。不承认本文所引用的参考文献为要求保护的发明的现有技术。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而非限制性的。

27、本发明的其他特征和优点将从以下详细的说明和权利要求书中清晰可见。

技术特征：

1.制备化合物(ix)的方法，包括步骤iv)：使6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-胺(v)的盐与2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰氯(vi)反应以获得式(vii)的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-n-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺的步骤。

2.根据权利要求1的方法，其中所述的步骤在有机碱的存在下在二氯甲烷中进行。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述的步骤iv)在选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、n,n-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶或其混合物的有机碱中进行。

4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述的步骤iv)在0-5℃的温度下进行。

5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述的步骤iv)之后是步骤v)使获得的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-n-(6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基-丙酰胺(vii)与式(viii)的甲基卤化物ch3x在碳酸铯的存在下反应以获得化合物(ix)，其中x选自氯、溴或碘。

6.根据权利要求5的方法，其中式(vii)化合物与式(viii)化合物反应的步骤在选自吡啶、三乙胺、二异丙胺、n,n-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶的有机碱或选自碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或其混合物的无机碱中进行。

7.根据权利要求5或6的方法，其中式(vii)化合物与式(viii)化合物反应的步骤在碳酸铯的存在下在选自dmf、乙腈或醚中进行。

8.化合物(v)的盐：

9.式(vii)的化合物：

技术总结本发明涉及一种新的制备化合物2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑N‑(6‑氯‑4‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑3‑基)‑N,2‑二甲基丙酰胺(化合物IX)的方法，所述化合物用于制备化合物2‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]‑N‑{4‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑6‑[(7S),9aS)‑7‑(羟甲基)六氢吡嗪并[2,1‑c][1,4]噁嗪‑8(1H)‑基]‑3‑吡啶基}‑N,2‑二甲基丙酰胺(化合物A)。技术研发人员：M·施洛伊斯纳,M·吉佐尼,R·劳伦斯受保护的技术使用者：康堤医疗有限公司技术研发日：技术公布日：2024/8/20