一种高效2′-氟-2′-脱氧尿苷的合成方法与流程

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种高效合成2′-氟-2′-脱氧尿苷的方法。

背景技术：

1、2′-氟-2′-脱氧尿苷是一种关键的药物中间体，广泛应用于寡核苷酸领域，其中，氟原子的引入，显著提升了寡核苷酸对核酸酶水解的稳定性。

2、在现有的技术中，2′-氟-2′-脱氧尿苷的合成主要有两种方法：

3、第一种方法以2,2′-脱水尿苷i为起始原料，通过使用亲核性氟化试剂(如氟化氢吡啶、无水氟化钾等)进行直接开环氟化。这一过程需要在高温和高压的条件下进行，反应条件苛刻(参考文献：cn112500446a、wo2021030763等)。尽管合成路线较短，但该方法产生的副产物较多，尤其是开环水解的副产物，导致产品纯度较低。此外，反应的粗产品为粘稠油状，纯度不高，难以纯化。因此，需要通过乙酰化反应生成化合物vi以进行纯化，然后再脱乙酰基保护，最终得到2′-氟-2′-脱氧尿苷，即化合物v。这一合成路线的收率较低，生产成本较高。

4、1)直接开环氟化路线

5、

6、第二种方法同样以2,2′-脱水尿苷i为起始物料，但首先使用缩醛保护基保护羟基，接着在碱性条件下开环，并利用羟基活化剂和亲核氟化试剂进行sn2氟化反应。然后在酸性条件下去除缩醛保护基，得到2′-氟-2′-脱氧尿苷(化合物v)的粗品。尽管粗品可以直接进行纯化，但是通过结晶得到的产品的液相纯度只有98.0～98.9％，且特定单杂较大，无法满足高质量产品的需求。通常，需要通过乙酰化-脱乙酰基保护的纯化步骤来获得高纯度的2′-氟-2′-脱氧尿苷(参考文献：cn113683648a、cn116239641a等)。

7、2)羟基保护-脱保护路线

8、

9、综上所述，这两种现有技术的合成方法均存在一定的局限性，本领域亟需一种高效经济且产物质量高的2′-氟-2′-脱氧尿苷合成工艺。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的高效合成方法，具有反应路线短、操作简单、生产成本低、产品收率高、纯度高、单杂低等优点。

2、在本发明的第一方面，提供了一种2′-氟-2′-脱氧尿苷的合成方法，包括如下步骤：

3、

4、s1.在有机碱a的存在下，化合物i与rcocl发生酯化反应，得到化合物ii；其中，r为c1-6烷基或c6-10芳基；优选为c3-6烷基或c6-10芳基；更优选为异丙基、异丁基或叔丁基；

5、s2.在酸性试剂的存在下，化合物ii发生开环反应，得到化合物iii；

6、s3.在有机碱b的存在下，化合物iii先与羟基活化剂发生取代反应，得到中间体化合物xvi，然后中间体化合物xvi与亲核氟化剂发生氟化反应，得到化合物iv；

7、s4.在有机溶剂d的存在下，化合物iv和脱羟基保护剂发生脱保护反应，得到化合物v，即2′-氟-2′-脱氧尿苷。

8、在一优选例中，所述有机碱a选自下组：n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、n-甲基咪唑、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺、四甲基胍，或其组合；优选为n,n-二异丙基乙胺、吡啶和n-甲基咪唑。

9、在一优选例中，所述rcocl和化合物i的摩尔比为(2～5):1；优选为(2～3):1；和/或

10、所述有机碱a和化合物i的摩尔比为(2～10):1；优选为(2～4):1。

11、在另一优选例中，所述酯化反应在有机溶剂a中进行。

12、在另一优选例中，所述有机溶剂a选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、二甲亚砜，或其组合；

13、优选地，所述有机溶剂选自下组：乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，或其组合；

14、更优选为n,n-二甲基甲酰胺。

15、在另一优选例中，所述有机溶剂a与化合物i的体积质量比为(1～9):1(ml/g)；优选为(3～5):1(ml/g)。

16、在另一优选例中，所述酯化反应的温度为-10～100℃；优选为-10～60℃；更优选为20～30℃。

17、在另一优选例中，所述rcocl在0～20℃温度下添加。

18、在另一优选例中，所述酯化反应的时间为7～15h；优选为8～12h；更优选为9～11h。

19、在一优选例中，所述的步骤s2中，所述的酸性试剂选自下组：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸，或其组合；

20、优选地，所述的步骤s2中，所述酸性溶剂选自下组：盐酸、硫酸，或其组合；

21、更优选地，所述的步骤s2中，所述酸性试剂为5～25w/w％的盐酸水溶液或5～25w/w％的硫酸水溶液。

22、在一优选例中，所述的步骤s2中，所述的酸性试剂与化合物i的摩尔比为(2～20):1；优选为(3～10):1。

23、在另一优选例中，所述的步骤s2中，所述开环反应在有机溶剂b中进行。

24、在另一优选例中，所述的步骤s2中，所述有机溶剂b选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、二甲亚砜，或其组合；

25、优选地，所述的步骤s2中，所述有机溶剂b选自下组：乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，或其组合；

26、更优选为n,n-二甲基甲酰胺。

27、在另一优选例中，所述的步骤s2中，所述有机溶剂b与化合物i的体积质量比为(1～9):1(ml/g)；优选为(2～5):1(ml/g)。

28、在另一优选例中，所述的步骤s2中，所述开环反应的温度为-10～100℃；优选为30～90℃；更优选为70～80℃。

29、在另一优选例中，所述开环的反应时间为1～7h；优选为2～5h；更优选为3～4h。

30、在另一优选例中，所述步骤s2还包括以下步骤：开环反应结束后，加入碱性试剂，调节ph至6～8，搅拌0.5～1h，加入有机溶剂e萃取产物，得到化合物iii。

31、在另一优选例中，所述碱性试剂选自下组：碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、、水合氢氧化锂。

32、在另一优选例中，所述有机溶剂e选自下组：甲苯、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、异丙醚、乙二醇二甲醚。

33、在另一优选例中，所述步骤s1中酯化反应得到化合物ii后，不经处理，“一锅法”进行步骤s2所述的开环反应；且两步反应的溶剂为同一种溶剂。

34、在一优选例中，所述的步骤s3中，所述有机碱b选自下组：n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、n-甲基咪唑、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺、四甲基胍，或其组合；

35、优选地，所述的步骤s3中，所述有机碱b选自下组：n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、n-甲基咪唑，或其组合；

36、更优选地，所述的步骤s3中，所述有机碱b为三乙胺。

37、在一优选例中，所述的步骤s3中，所述羟基活化剂选自下组：全氟烷烃磺酰氟、芳基磺酰氟，或其组合；优选地，所述羟基活化剂为全氟丁基磺酰氟。

38、在一优选例中，所述的步骤s3中，所述亲核氟化剂为氢氟酸或其盐；优选为氢氟酸盐；更优选为氟氢酸吡啶或氟氢酸三乙胺。

39、在另一优选例中，所述的步骤s3中，所述有机碱b与化合物iii的摩尔比为(1～8):1；优选为(4～6):1。

40、在另一优选例中，所述的步骤s3中，所述羟基活化剂与化合物iii的摩尔比为(1～3):1；优选为(1～2):1。

41、在另一优选例中，所述的步骤s3中，所述亲核氟化剂与化合物iii的摩尔比为(1～5):1；优选为(2～3):1。

42、在另一优选例中，所述的步骤s3中，所述取代反应在有机溶剂c中进行，所述有机溶剂c选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、二甲亚砜，或其组合；

43、优选地，所述的步骤s3中，所述有机溶剂c选自下组：四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯，或其组合；

44、更优选地，所述的步骤s3中，所述有机溶剂c为乙腈。

45、在另一优选例中，所述的步骤s3中，所述有机溶剂c与化合物iii的体积质量比为(1～15):1(ml/g)；优选为(3～9):1(ml/g)。

46、在另一优选例中，所述取代反应的温度为10～100℃；优选为10～60℃；更优选为10～30℃。

47、在另一优选例中，所述s3中还包括以下步骤：对化合物iv进行打浆。

48、在另一优选例中，所述打浆的溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮。

49、在另一优选例中，所述打浆的温度为20～80℃；优选为30～70℃；更优选为50～60℃。

50、在另一优选例中，所述打浆的时间为1～7h；优选为2～5h；更优选为3～4h。

51、在一优选例中，所述的步骤s4中，所述脱羟基保护剂选自下组：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、氨甲醇溶液、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；

52、优选地，所述的步骤s4中，所述脱羟基保护剂选自下组：甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨甲醇溶液、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；

53、更优选地，所述的步骤s4中，所述脱羟基保护剂选自下组：氨甲醇溶液、甲醇钠、甲醇钾，或其组合。

54、在另一优选例中，所述的步骤s4中，所述脱羟基保护剂与化合物iv的摩尔比为(0.01～3):1；优选为(0.01～1):1；更优选为(0.03～0.1):1。

55、在另一优选例中，所述的步骤s4中，所述有机溶剂d选自下组：四氢呋喃、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，或其组合；

56、优选地，所述的步骤s4中，所述有机溶剂d选自下组：四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇；或其组合；

57、更优选地，所述的步骤s4中，所述有机溶剂d为甲醇。

58、在另一优选例中，所述的步骤s4中，所述有机溶剂d与化合物iv的体积质量比为(1～20):1(ml/g)；优选为(3～8):1(ml/g)。

59、在另一优选例中，所述的步骤s4中，所述脱保护反应的温度为-10～80℃；优选为10～50℃；更优选为20～30℃。

60、在另一优选例中，所述的步骤s4中，所述脱保护反应的时间为11～30h；优选为12～25h；更优选为16～20h。

61、本发明的第二方面，提供了一种中间体化合物，所述中间体化合物选自下组：

62、

63、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。