一种新型苯并咪唑类糖苷缀合物及其制备方法和应用

本发明属于抗肿瘤药物，具体涉及一种新型苯并咪唑类糖苷缀合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、恶性肿瘤是威胁人类健康的第二大疾病。药物是治疗肿瘤疾病的主要手段之一，但是抗肿瘤药物的开发一直面临着难以开发出新型、高效、低毒、选择性高药物的难题。传统抗癌药物虽然能有效限制肿瘤细胞的增殖，但是对正常细胞也具有毒、副作用。

2、苯并咪唑是一种含氮杂环化合物，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗结核、抗糖尿病、抗氧化、抗原虫、抗肿瘤等生物活性。近几年来，越来越多的苯并咪唑类抗肿瘤药物被开发出来，已经成为抗肿瘤药物中越来越重要的一类结构骨架。

3、然而，现有的苯并咪唑类抗肿瘤药物存在生物利用度低、毒副作用大等缺点，使得肿瘤患者在治疗过程中遭受种种疼痛。目前，前药设计是解决此类问题做常用的策略之一，其中糖苷化是前药设计中最广泛的药物改造技术。将抗肿瘤药物糖苷化修饰后，可以显著提升药物的生物利用度和细胞摄取率，并能明显降低药物的毒副作用，缓解患者治疗过程中的痛苦。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新型乙酰氨基葡萄糖硫脲类糖苷缀合物及其制备和应用。

2、为了实现本发明的上述目的，本发明采取以下技术方案：

3、一种新型苯并咪唑类糖苷缀合物，缀合物为通式i所示，

4、

5、式i中，其中r分别为氢或乙酰基，r1和r2可相同或不同分别为h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷烃、卤素或硝基。

6、所述式i中，r分别为氢或乙酰基，r1和r2可相同或不同分别为h、甲基、甲氧基、三氟甲基。

7、一种所述苯并咪唑类糖苷缀合物的制备方法，用乙酰氨基葡萄糖叠氮糖供体和含有炔烃取代基苯甲醛分别与含有不同取代基的邻苯二胺在微波辅助下生成一系列如i所示含有三唑基团连接的苯并咪唑类糖苷缀合物。

8、具体为：

9、步骤1、4-(丙炔氧基)苯甲醛的合成：将溴丙炔和对羟基苯甲醛溶解在n,n-二甲基甲酰胺中，以碳酸钾作为缚酸剂，室温反应10-14h，反应结束后，相反应体系中加入大量的水，收集固体沉淀得到灰白色固体4-(丙炔氧基)苯甲醛；

10、步骤2、2-乙酰氨基-3,4,6-三-o-乙酰基-2-脱氧-α-d-吡喃葡萄糖氯糖供体的合成：将乙酰氨基葡萄糖与氯乙酰，在25-30℃下，反应16-20h，反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷，然后，将该混合溶液倒入冰水中，收集有机层，然后用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液清洗有机相，得到的粗品用乙酸乙酯和乙醚混合溶剂进行重结晶处理得到白色固体产物2-乙酰氨基-3,4,6-三-o-乙酰基-2-脱氧-α-d-吡喃葡萄糖氯糖供体；

11、步骤3、2-乙酰氨基-3,4,6-三-o-乙酰基-2-脱氧-α-d-吡喃葡萄糖叠氮基糖供体的合成：将氯糖供体，三甲基叠氮硅和四丁基氟化铵溶解在四氢呋喃中，室温反应6-10h，反应结束后旋转蒸发去除溶剂，将剩余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液清洗有机相，将除去有机相得到的粗品用硅胶柱层析分离，得到白色固体产物2-乙酰氨基-3,4,6-三-o-乙酰基-2-脱氧-α-d-吡喃葡萄糖叠氮基糖供体；

12、步骤4、以三唑基团连接的苯并咪唑类糖苷缀合物的合成：将含炔基取代的苯、叠氮基糖供体、不同取代基的邻苯二胺、无水硫酸铜和葡萄糖溶解在四氢呋喃和水的混合溶剂中，然后再微波的辅助下进行反应10-40min。反应结束后，旋蒸去除溶剂，然后柱层析分离，得到通式如i所示的以三唑基团连接的苯并咪唑类糖苷缀合物。

13、所述步骤1中，对羟基苯甲醛、溴丙炔和缚酸剂的摩尔比为1:1.1～1.3:1～1.1；对羟基苯甲醛与n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比(g/ml)为1:8～15。

14、所述步骤2中，乙酰氨基葡萄糖、氯乙酰和二氯甲烷的质量体积比(g/ml)为1:2～3:10～15。

15、所述步骤3中，氯糖供体、三甲基叠氮硅和四丁基氟化铵的摩尔比为1：1.5～2.2:1.5～2.2；氯糖供体与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1：10～20。

16、所述步骤4中，含炔基取代的苯甲醛、叠氮基糖供体、含取代基的邻苯二胺、无水硫酸铜和葡萄糖的摩尔比为1:1.1～1.3:1.2～1.5:0.1～0.3:0.2～0.6；水和四氢呋喃的体积比为1：1.5～2.5；含炔基取代的苯甲醛与水和四氢呋喃的混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1：50～80。

17、一种苯并咪唑类糖苷缀合物的应用，所述式i所示缀合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。

18、本发明所具有的优点:

19、本发明所设计的糖苷缀合物具有易合成、产率高、活性好等特点；本专利以可再生的单糖作为合成原料，且糖苷缀合物具有高生物相容性、低毒性等优势，因此本专利所设计的糖苷缀合物具有成为抗肿瘤药物的潜力。

20、本发明所得糖苷缀合物具有良好的抗肿瘤活性和生物安全性，具有成为新型抗肿瘤药物的潜力，能为新型抗肿瘤药物的设计提供新思路。

技术特征：

1.一种新型苯并咪唑类糖苷缀合物，其特征在于，缀合物为通式i所示，

2.根据权利要求1所述的新型苯并咪唑类糖苷缀合物，其特征在于，所述式i中，r分别为氢或乙酰基，r1和r2可相同或不同分别为h、甲基、甲氧基、三氟甲基。

3.一种权利要求1所述苯并咪唑类糖苷缀合物的制备方法，其特征在于，用乙酰氨基葡萄糖叠氮糖供体和含有炔烃取代基苯甲醛分别与含有不同取代基的邻苯二胺在微波辅助下生成一系列如i所示含有三唑基团连接的苯并咪唑类糖苷缀合物。

4.按权利要求3所述的苯并咪唑类糖苷缀合物的制备方法，其特征在于，

5.按权利要求4所述的硫脲类糖苷缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，对羟基苯甲醛、溴丙炔和缚酸剂的摩尔比为1:1.1～1.3:1～1.1；对羟基苯甲醛与n,n-二甲基甲酰胺的质量体积比(g/ml)为1:8～15。

6.按权利要求4所述的硫脲类糖苷缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，乙酰氨基葡萄糖、氯乙酰和二氯甲烷的质量体积比(g/ml)为1:2～3:10～15。

7.按权利要求4所述的硫脲类糖苷缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，氯糖供体、三甲基叠氮硅和四丁基氟化铵的摩尔比为1：1.5～2.2:1.5～2.2；氯糖供体与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1：10～20。

8.按权利要求4所述的硫脲类糖苷缀合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，含炔基取代的苯甲醛、叠氮基糖供体、含取代基的邻苯二胺、无水硫酸铜和葡萄糖的摩尔比为1:1.1～1.3:1.2～1.5:0.1～0.3:0.2～0.6；水和四氢呋喃的体积比为1：1.5～2.5；含炔基取代的苯甲醛与水和四氢呋喃的混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1：50～80。

9.一种如权利要求1所述苯并咪唑类糖苷缀合物的应用，其特征在于：所述式i所示缀合物在制备抗肿瘤活性药物的应用。

技术总结本发明属于抗肿瘤药物，具体涉及一种新型苯并咪唑类糖苷缀合物及其制备方法和应用。缀合物为通式I所示。本发明缀合物结构新颖，具有良好的溶解性和抗肿瘤活性，具有成为新型低毒抗肿瘤药物的潜力。技术研发人员：秦玉坤,高堃,范兆乾,王文杰,李鹏程,邢荣娥,刘松,于华华受保护的技术使用者：中国科学院海洋研究所技术研发日：技术公布日：2024/8/20